新疆绝经后2型糖尿病女性SOST蛋白表达在骨质疏松中诊断价值的研究

赵会荣 李思源 李军* 王双 李佳佳 高群

1.石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科，新疆 石河子 832000 2.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000 3.上海杨浦区中心医院内分泌代谢科，上海 200090 4.南阳第二人民医院内分泌代谢科，河南 南阳 473012 5.泰安市中心医院内分泌代谢科，山东 泰安 271000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种以慢性高血糖为特征的全身代谢紊乱性疾病，遗传易感性在该病的发展中扮演着重要角色[1]。骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种全身性骨疾病，其特点是骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨折风险增加[2]，女性绝经后骨质疏松症是最常见的OP，与雌激素缺乏有关[3]。硬化蛋白(sclerostin，SOST)作为Wnt/β-cateni信号通路的抑制因子之一，是调节骨代谢和糖代谢的重要因子[4]，与其信号通路中的共受体LRP5/6具有较高的亲和力，通过抑制Wnt信号通路激活，从而抑制骨的形成[5]，关于SOST蛋白表达水平与绝经后T2DM女性骨代谢的关系及其诊断价值的研究鲜为报道。因此，本研究探讨SOST蛋白表达水平与新疆绝经后T2DM女性骨代谢的关系及其对OP的诊断价值，为预防T2DM合并OP的发生提供理论指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年7月至2019年7月，新疆石河子大学医学院第一附属医院门诊收治的135例绝经后女性为研究对象。研究过程中，T2DM按照1999年WHO推荐的诊断标准，BMD按照1994年WHO推荐的诊断标准，骨量正常：BMD与健康同性别峰值骨量的比较小于一个标准差，即T值≥-1.0 SD；骨量减少：-2.5 SD

1.2 研究方法

对患者的年龄、身高、体重、腰围、绝经时间以及臀围进行记录，计算BMI=体重/身高2(kg/m2)、腰臀比(WHR)=腰围/臀围。禁食12 h，于次日晨抽取肘静脉血5 mL。采用罗氏全自动生化分析仪(型号Modular DPP-H7600)测定钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；高压液相色谱法(HPLC)测定糖化血红蛋白(HbA1c)；双能X线吸收检测(DXA)(型号为Prodigy)法测定腰椎L1-L4 BMD、股骨颈BMD；采用酶联免疫吸附法(ELISA)(购自武汉博士德生物有限公司)测定SOST蛋白的表达水平。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 临床指标的比较

2.1.1组间基线指标的比较：与A组相比，B组和D组患者的年龄、绝经年限高于A组，组间对比具有统计学差异(P<0.05)。基线不齐同，采用协方差分析进一步比较相关生化指标。见表1。

表1 各组组间基线指标比较

2.1.2经协方差分析后组间各生化指标的比较：与A组相比，糖代谢指标的比较结果显示，C组和D组的FPG和HbA1c高于A组，差异有统计学意义(P<0.01)；脂代谢指标的比较结果显示，B组和D组的TG低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；BMD的比较结果显示，B组和D组BMD低于A组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 经协方差分析后组间各生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical indexes among the groups after covariance analysis

2.2 组间SOST蛋白表达水平比较

研究结果显示，与A组(277.261±251.144)相比，B组(785.507±366.941)和D组(884.056±631.041)的SOST蛋白表达水平高于A组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见图1。

图1 组间SOST蛋白表达水平比较Fig.1 Comparison of SOST protein expression levels among the groups

2.3 SOST蛋白表达水平与BMD的Pearson相关性分析

研究结果显示，新疆绝经后T2DM女性SOST蛋白表达水平与L1-L4 BMD呈负相关(r=-0.239，P=0.005)；未发现SOST蛋白表达水平与股骨颈BMD相关。见图2。

图2 SOST蛋白水平与BMD的Pearson相关性分析Fig.2 Pearson correlation analysis between SOST protein level and BMD

2.4 SOST蛋白表达水平在诊断OP中的价值

通过绘制ROC曲线显示，SOST蛋白表达水平诊断OP的最佳临界点为0.479，其对应的SOST蛋白水平为851.31 pg/mL，此时SOST蛋白表达水平诊断OP的敏感度为61.4%，特异性为86.5%，AUC为0.741(95%可信区间：0.656～0.827)。见图3。

图3 ROC曲线Fig.3 ROC curve

3 讨论

OP的高发病率、高致残率给人们带来沉重的经济负担[6]，绝经后T2DM女性易并发OP[7]。目前尚不能确定T2DM可以导致BMD的降低。但越来越多的研究表明，T2DM可导致骨脆性的增加[8]，也可以促进T2DM合并OP的发生[9]。T2DM并发OP其发病机制是多因素的，常受遗传和环境因素的共同影响。Wnt信号通路是参与生物生长和发育的基础信号通路，在细胞的生长、分化、增殖和凋亡中起重要作用[10]。SOST蛋白作为Wnt/β-cateni信号通路的抑制因子之一，是调节骨代谢和糖代谢的重要因子，与其信号通路中的共受体LRP5/6具有较高的亲和力，通过抑制Wnt信号通路激活，从而抑制骨的形成[4-5]。SOST蛋白主要由骨细胞分泌[11]，SOST基因缺失的患者表现为骨量增加[12]。但目前关于SOST蛋白的研究结果尚不一致，在一项对老年妇女[13]的研究中发现，SOST蛋白表达水平与BMD和骨微结构呈正相关，景春贝等[14]观察到SOST蛋白与中老年T2DM患者腰椎和股骨颈的BMD无相关性。但是本研究进行SOST蛋白表达水平与BMD的Pearson相关性分析时发现，绝经后T2DM女性SOST蛋白表达水平与BMD(L1-L4)呈负相关(r=-0.239，P=0.005)，提示SOST蛋白高表达是腰椎BMD(L1-L4)降低的危险因素，可能是由于SOST基因多态性或突变导致SOST蛋白高表达，竞争性结合LRP5/6，抑制Wnt信号通路的激活，从而导致BMD的降低。

程力等[15]研究发现，绝经后T2DM女性合并OP者SOST 蛋白表达水平明显增高。本研究在对新疆绝经后T2DM女性的研究中发现，与对照组(A组)相比，骨量异常组(B组)和T2DM伴骨量异常组(D组)的SOST蛋白表达水平高于对照组(A组)，提示新疆绝经后T2DM女性SOST蛋白表达水平与骨代谢有关，且T2DM合并骨量异常患者SOST蛋白水平增高，与Juan等[16]研究结果一致，再次证实SOST蛋白与骨代谢密切相关，起抑制成骨细胞的作用，导致骨量减少。通过绘制ROC曲线发现，SOST蛋白水平诊断OP的最佳临界点取0.479，其对应的SOST蛋白水平为851.31 pg/mL，有较大的AUC和更高的敏感性。因此，对于易发生骨量异常的高危人群予以早期筛查SOST蛋白水平并提前干预，有助于预防OP的发生和发展。

综上所述，新疆绝经后T2DM女性SOST蛋白表达水平与骨代谢可能有关，且SOST蛋白高表达是腰椎BMD(L1-L4)降低的危险因素。因此，对于绝经后T2DM女性应注意筛查，提早干预，预防OP的发生。