基于“肾主骨生髓”理论探讨脊髓损伤继发骨质疏松的病机及临床治疗

蔡毅 赵继荣 朱换平 陈祁青 薛旭 马同 张天龙 杨涛 李玮农 张立存

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030 2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

骨质疏松(osteoporosis，OP)为脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)所引起的最常见的继发症状之一[1-2]。SCI后，约75%的患者在损伤水平以下出现快速而严重的骨密度(bone mineral density，BMD)丢失，约有60%的SCI患者在损伤后1年内出现OP[3]。OP 主要以骨量减少、骨组织微结构退变为特征[4-6]，常导致患者骨折风险增大，从而对家庭造成了沉重负担。如何有效地防治脊髓损伤继发骨质疏松(SCI-induced osteoporosis，SIO)仍是临床上一大难题。本文基于祖国医学及现代研究，探讨“肾藏精主骨生髓”理论与SIO发病机制之间的内在联系及“补肾益髓”治则为指导下的临床治疗效果，以期为SIO的临床研究提供理论基础。

1 中医“肾藏精主骨生髓”理论与SIO的发病机制探讨

1.1 髓的认识及内涵

髓根据分布部位不同，可分为骨髓、脊髓、脑髓，属于奇恒之府，皆由肾精化生，藏精气而不泻，是人体生理和病理的根本。历代医家认为肾精是多髓共病的本源，肾气强则骨髓充盈，肾气弱则骨枯髓减，肾不生髓则百病将至。而髓能够调控骨稳态内环境的平衡，调控系统一旦被破坏，骨稳态就会失衡，发生“髓亏”“髓虚”“髓萎”，这些被认为是骨骼相关疾病重要共同生物学基础，中医理论中也有“诸颤瘫痿，腰脊难挺，皆属于髓”的论述。

髓与脏腑通过经络系统广泛相连，其中督脉起到了至关重要的桥梁作用。督脉统帅诸阳经之气，为“阳脉之海”。《难经·二十八难》曰：“督脉者…起于下极之腧，并于脊里，上至风府，入属于脑。”《杂病源流犀烛·胸膈脊背乳病源流》云：“背佝偻，年老佝偻者甚多，皆督脉虚而精髓不充之故…”。由此可见，督脉和脊髓是脑与肾功能联系的纽带。从现代医学的角度看，督脉的解剖部位及走行与脊髓相似，且功能亦类似于脊髓的中枢神经作用[7]。陈凯等[8]认为督脉的循行与脊神经的走形相类似，一方面也说明了督脉能反映出脊髓的大部分功能。临床上督脉损伤症候与脊髓损伤症状也基本相同，以肢体麻木、二便失调、疼痛及生殖功能障碍为主[9]。以上研究均表明督脉与脊髓在解剖和生理、病理功能方面存在着密切的联系。

1.2 “肾藏精主骨生髓”理论与SIO病机关系

中医学认为脊髓损伤中伤其脊骨为表象，督脉受损为其实质，督脉受损导致气血、经络、脏腑之间的功能紊乱[10]。《素问·阴阳应象大论》有相关记载“肾生骨髓”“在体合骨”。肾藏精，精生髓，髓居骨中，骨的生长发育由骨髓所提供的营养物质所决定并依赖于肾精的充养、肾气的濡润[11]。《素问·逆调论篇》记载：“肾不生则髓不能满。”说明肾精、肾气的充盛与否直接影响着骨髓生化，若肾精亏虚则骨髓化生乏源，骨髓失养，则导致骨质疏松。《医法心传》曰：“在骨内髓足则骨强，所以能作强耐力过人也。”否则“肾衰则形体疲极也”[12]，进一步阐述了肾精生髓、髓养骨之间的生理病理关系。脊髓损伤、骨质疏松无明确的中医学病名，但根据文献记载及其临床症状、体征可归于中医学“骨痿”“骨痹”等范畴。“肾藏精主骨生髓”理论表明，肾精为骨骼的生长发育和人形体的发育提供原动力，肾精充盈，以生骨髓，骨骼得以充养而强健，肾精不足则髓海空虚，督脉不通，骨髓失养，骨骼痿弱，髓减骨枯进而病发骨痿、骨痹[13]。基于古代典籍记载及历代医家们在实践中不断提炼总结出以“肾藏精主骨生髓”为主的“肾-精-髓-骨”的理论体系，从而形成“补肾益髓”治疗SIO的基本法则。

2 现代医学“肾藏精主骨生髓”理论与SIO的现代医学研究

《素问·痿论》记载：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”[14]，其中描述骨痿的病理部位在于肾，肾虚为其主要病因病机，这与发生骨质疏松关系密切。中医学亦认为督脉受损，肾阳虚衰为脊髓损伤的主要发病机制。以上均表明肾虚在SIO发病中的重要地位。随着科学技术的发展及医学研究的进步，现代医学对“肾藏精主骨生髓”理论的研究也较为深入，众多医家将“肾主骨生髓”理论与现代分子生物学的下丘脑-垂体-肾上腺轴、骨-神经-内分泌系统及多种细胞因子表达等联系起来[15]。中医“肾藏精主骨生髓”理论包括与骨代谢相关的功能，大量实验研究均已证实神经系统对骨代谢的调节作用，神经-骨相互作用的中断是导致骨丢失的机制之一。研究发现成骨细胞和破骨细胞上均有β肾上腺素和神经肽受体[16]，还发现了存在直接的肾上腺素受体介导的神经-破骨细胞(neurite-osteoclastic cell)之间紧密联络[17]。这些研究结果从分子水平科学阐释了“骨-神经-内分泌”与SIO之间的紧密联系。研究亦发现，维生素D不仅参与骨代谢，还与保持肌肉力量、调节免疫力有关[18-19]，另有学者发现“肾藏精生髓”与维生素D轴之间存在紧密联系[20]，维生素D可视为中医“肾藏精”物质基础，可在机体内发挥重要效应[21]，从而诠释了“肾藏精”的多种作用，进而认为维生素D 轴可作为“肾藏精”理论指导下运用中医补肾方药治疗肾虚相关疾病作用的潜在靶点。亦有研究表明维生素D可促进小肠中钙的吸收，调节骨骼中无机盐的转化，促进钙的沉积，刺激新骨的钙化，利于骨骼的形成，进而防止骨质疏松的发生[22]，由此表明了肾精与骨生理关系密切。同时现代医学研究发现，肾脏通过自身分泌促红细胞生成因子(EPO)、糖皮质激素以及体内多种激素，为人体骨骼的生长发育提供物质基础[23]，进一步证实中医“髓养骨”理论。脊髓损伤后瘦素明显增高，瘦素能有效抑制骨形成，其作用机制是通过下丘脑腹正中核的神经元来刺激去甲肾上腺素能交感神经系统，将去甲肾上腺素释放后与β2-AR结合对成骨细胞可抑制成骨作用。其通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致激素分泌过多，抑制骨形成，从而加速了骨质疏松的发生发展[24]。综上所述，均多方面证实中医“肾藏精主骨生髓”理论与SIO发生之间的客观性及理论联系的科学性。

3 “补肾益髓”法指导下的SIO基础与临床研究

SIO的主要发病机制是肾虚髓减[25-26]，其防治应从整体观出发，灵活运用“肾藏精，主骨生髓”理论，辨证施药并以补肾为关键，故治以补肾填精生髓之法。基于“肾主骨生髓”论治SIO，其核心思想既行补益肾精使得肾藏精主骨生髓之功用得以充分发挥，又循辨证论治、因证立法等传统理念对人体进行整体诊病，符合“治病求本”的基本原则。

大量实验研究表明，补肾益髓中药具有促进骨形成、改善骨组织、促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)增殖、增强成骨分化及成熟[27-29]，这些作用与肾藏精生髓养骨理论具异曲同工之妙。现代药理研究表明[30-31]，墨旱莲、续断、淫羊藿、鹿角胶等单味中药均有调节骨代谢功效，而发挥防治OP的作用。陈磊等[32]研究发现，续断能增加血清中骨源性碱性磷酸酶水平，促进骨小梁数量及厚度增加，对成骨细胞有增殖作用。张传志等[33]研究得出淫羊藿苷可通过促进股骨的MEG3、H19、DANCR的表达来促进OP的治疗。具有补肾功效中药山茱萸能加快成骨细胞增殖，抑制破骨细胞活性，从而影响骨代谢。实验研究[24]证实山茱萸提取物治疗SIO大鼠，对大鼠的骨量、骨力学性能和形态计量学指标均有明显的影响，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，得出山茱萸提取物对SIO具有改善作用。类似的研究，Jin等[34]在相关动物实验中也发现方剂Yukmi-jihang-tang(由熟地黄、山茱萸、土茯苓等7味中药组成)抗骨吸收特性已被证明通过抑制酪氨酸激酶Src介导的磷酸化和环氧化酶的表达来调节骨吸收。有学者研究发现[35]，补肾益髓中药能增加SIO大鼠的骨密度、血清骨γ-羧谷氨酸(BGP)及肝磷脂mRNA的表达，降低骨唾液蛋白(BSP)的表达，延缓SIO的进展，减少骨吸收从而达到防治SIO的目的。金匮肾气丸由干地黄、山药、山茱萸等药材组成，具有温补肾阳、填精益髓的功效。徐新如等[36]对100例SIO患者随机分组，术后6个月发现应力刺激联合金匮肾气丸组能明显提高患者BMD值。联合组尿羟脯氨酸(BYP)值、尿脱氧吡啶啉(DPD)值等骨代谢相关指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明应力刺激和金匮肾气丸均能降低损伤节段以下骨骼破骨细胞活性，从而对SIO的发生起到预防作用。二仙汤(由仙茅、仙灵脾、当归、巴戟天、黄柏等组成)具有温肾阳，补肾精之功，为临床上治疗OP的经验方[37-39]。周兴茂等[40]通过实验证实二仙汤能改善 SCI 大鼠后肢运动、调整肝脏、睾丸系数、降低血钙含量，对SIO有一定的治疗作用。同时，现代医学研究发现二仙汤对SIO有一定调节作用是通过降低SCI后骨质疏松大鼠P物质阳性表达来实现的[41]。曹振文[42]依据“益肾生髓”治疗原则对临床59例SIO患者，分为二仙汤治疗组21例，仙灵骨葆胶囊组20例，空白对照组18例，进行连续6个月的治疗，结果发现二仙汤组总有效率(90.48%)显著优于空白对照(22.22%)组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。二仙汤组骨密度指标较治疗前显著改善，比较差异有统计学意义(P<0.05)。得出二仙汤治疗SIO疗效明显，能有效延缓骨质疏松的进程，显著改善患者的临床症状，无明显的毒副作用。综上所述，中医以“肾藏精主骨生髓”理论为基础，辨证论治，随法选方，以“补肾益髓”为指导的治疗原则在临床应用中疗效显著，切实达到防治SIO的效果，值得临床推广和借鉴。

4 总结与展望

脊髓损伤是一种严重的损伤，伴随着骨量的迅速丢失，导致严重的骨质疏松[43]。随着社会的发展，SIO的发病率也在增加，给家庭和社会带来沉重负担，如何有效地治疗及预防SIO成为临床亟待解决的焦点和难点。随着现代中医药的运用与发展，中医药防治 SIO具有独特的优势。祖国医学秉承“整体观”“辨证论治”之道，强调人作为有机整体的统一性与联系性，从中医“肾主骨生髓”理论对SIO病因病机的探讨，到运用“肾主骨生髓”理论干预SIO的实验研究，再到运用“补肾益髓”法则治疗SIO患者的临床疗效观察，均印证了“肾主骨生髓”理论及“补肾益髓”法则在SIO防治过程中的价值及疗效。虽然目前对“肾主骨生髓”理论防治SIO的研究较多，但其发病机制仍不完全清楚。因此，今后当强化肾藏精主骨生髓理论与现代医学大样本、多层次、多学科团队联合研究，以便更好地继承和发扬中医药辨证施治的优势，将“肾主骨生髓”中医理论体系与现代科学研究成果进一步发展创新，为临床预防和治疗SIO开辟新思路和新捷径。