低密度脂蛋白在绝经后骨质疏松中的作用研究进展

冯晓玲 孙弯弯 张杨*

1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150036 2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量低、骨组织微结构退化，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的代谢性骨病[1]。2001年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)将其定义为以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病，提示了骨量减少是骨质疏松性骨折的主要危险因素。其发生的主要原因为雌激素的减少和年龄的增长。近年来，随着人口老龄化，骨质疏松症的发病率日益增长。2018年，以国际骨质疏松症诊断标准-2.5SD计算的流行病学调查[2]显示，我国中老年人群骨质疏松问题严重，50岁以上女性(32.1%)患病率高于同年龄段男性(6.0%)，且显著高于欧美国家。但骨质疏松症又被称作“寂静的流行病”，由于无明显的临床症状，往往因发生骨质疏松性骨折等严重并发症后才得以重视、诊断及治疗。骨折可引起疼痛、骨骼变形以及合并症等后果，严重影响患者的生活质量，是当今亟待解决的公共卫生问题。

1 绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)即Ⅰ型原发性骨质疏松症，指绝经后女性由于雌激素缺乏导致骨质疏松，易引起骨折的常见病。此病发病机制复杂，其中雌激素断崖式下降为罪魁祸首。在正常的骨代谢周期中，骨骼中的破骨细胞和成骨细胞在不同的刺激下进行“骨重建”[3]，并在成年期保持骨形成和骨吸收的动态平衡，以维持骨量。雌激素不仅可以通过与破骨细胞内的雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合、促进降钙素的分泌、降低甲状旁腺素等途径来减少骨吸收。同时能与成骨细胞内的ER结合，促进“骨重建”过程[4]。而女性绝经后，雌激素缺乏引起成骨细胞产生的核因子-κB受体活化体配体[receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL]的表达升高，促进破骨细胞的分化，使骨吸收作用增强；它还通过缩短成骨细胞的寿命来阻碍骨形成过程[5]。虽然骨形成也增加，但不足以改变骨吸收与骨形成呈负平衡的状态，最终导致骨强度下降，骨量降低，形成绝经后骨质疏松。

2 LDL在绝经后骨质疏松中的作用

骨质疏松症和血脂异常是绝经后妇女的常见疾患。骨髓基质细胞具有向成骨细胞及成脂肪细胞的双向分化能力[6]。血脂水平的变化可致骨髓微循环障碍，骨代谢能力下降，由此可见，血脂异常可能是导致绝经后妇女骨质疏松症的独立危险因素。

近年来，越来越多的研究数据[7]证实，心血管疾病与骨质疏松具有共同的病理生理机制。一项流行病学研究[8]表明，即使在与年龄无关的情况下，心血管疾病与骨质疏松在生理上依然有着密切的联系；同时，骨和冠状动脉均是雌激素的靶器官，这也为心血管疾病与绝经后骨质疏松症的相关性提供了有力证据。而其中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要的作用，它与骨质疏松的相关性也在不断被探索中。

低密度脂蛋白是一种载脂蛋白，负责运载胆固醇进入外周组织细胞，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL，Ox-LDL)。当LDL尤其是Ox-LDL过量时，它运载的胆固醇便积聚在动脉壁上，久而久之，引起动脉硬化。因此，低密度脂蛋白胆固醇(LDL cholesterol，LDL-C)是公认的心血管疾病的危险因素[9]。对于绝经后LDL水平的变化，研究结果不尽相同。有研究报道[10]，绝经后骨质疏松患者的LDL-C水平降低，而多数报道[11-12]显示LDL-C水平明显升高。一项包括200名绝经后女性的研究[12]结果显示，采用单因素Logistic回归分析的情况下，升高的LDL是骨质疏松的危险因素，而多元Logistic回归分析中，高LDL未被确定为独立的危险因素。关于LDL水平与骨密度的关系说法不一。有报道称[13]，LDL水平与骨密度呈正相关。Li等[14]在一项对790名中国绝经后骨质疏松妇女的血清LDL和骨密度研究中，未发现两者间存在关联。而一项包括两个不同遗传成分的独立观察性队列的相关性研究[15]显示，血液中低LDL-C水平的遗传倾向与BMD的增加有关，全身BMD也和LDL-C水平呈负相关。

LDL可以通过抑制细胞凋亡来提高破骨细胞的生存能力。一项对于口腔种植体钛材料的研究[16]发现，LDL可吸附于钛表面并以此对成骨细胞的扩散、增殖和分化具有负调控作用。而低密度脂蛋白受体(LDL receptor，LDLR)缺乏可破坏成骨细胞的分化[17]。另外，随着绝经以及年龄的增长，体内氧化应激、糖基化水平升高。而由于脂蛋白的氧化发生在脂质上，因此骨质的流失应与氧化脂质有关。最低限度氧化的低密度脂蛋白(minimum oxidized LDL，MM-LDL)或高脂饮食能够抑制成骨分化，并促进小鼠骨髓基质细胞的脂肪分化[18]。吕铁伟等[19]研究发现，氧化LDL可以抑制大鼠骨髓间充质干细胞的体外增殖，而脂肪细胞和成骨细胞的共同祖细胞即是骨髓间充质干细胞。Ambrogini等[20]也发现，在培养的成骨细胞中加入Ox-LDL可降低成骨细胞的增殖和分化，并刺激细胞凋亡。Ox-LDL不仅可以通过选择性的脂质摄取机制或胞吞作用被成骨细胞摄取[21]，进而使成骨细胞凋亡，还通过氧化应激抑制骨形态发生蛋白2诱导的成骨细胞转化，并增加破骨细胞活性[22]。糖基化LDL可能是通过上调HIF-1α的表达来抑制小鼠成骨细胞的增殖和代谢，且与LDL糖化程度有关[23]。

3 LDL与绝经后骨质疏松的治疗

经过多年实践证实，在评估患者情况后，科学应用绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)包括雌激素补充疗法(estrogen therapy，ET)以及雌、孕激素补充疗法(es-trogen plus progestogen therapy，EPT)可有效缓解绝经导致的相关骨质疏松症状。MHT通过抑制破骨细胞活动以及降低骨转化来减缓绝经后女性的骨量丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施[24]。雌激素是一类有广泛生物活性的类固醇化合物，生理作用不仅包括促进和维持女性生殖器官和第二性征，还对心血管、机体代谢、骨骼生长和成熟等均有明显的影响。有报道称[25]，雌激素在降低LDL-C方面对脂类和脂蛋白有有益的作用。雌激素可以上调肝脏LDL受体，从而降低血清LDL的水平。Ghaffari等[26]的数据表明，雌激素在很大程度上通过下调内皮细胞、肝脏和巨噬细胞上表达的清除受体SR-BI来抑制LDL转运。

他汀类药物由于降脂作用常用于心血管疾病，近年来，研究表明，他汀类药物可以影响骨骼健康，促进骨形成[27]，并通过增加ER的表达来调节OPG/RANKL/RANK信号通路，抑制骨吸收过程[28]。有体外研究[29]证据显示，他汀类药物可同时抑制破骨细胞活性、抑制成骨细胞凋亡、刺激成骨细胞活性。且研究表明[15]，应用他汀类药物降低LDL水平，可以改善骨密度。他汀类降脂药物为绝经后骨质疏松的防治提供了有力的证据，但其具有药物剂量依赖性，需要更多的研究进一步明确。

综上所述，LDL水平的异常升高可能是绝经后骨质疏松的危险因素，但因有少数不同结论的报道，结论仍需更多研究加以证实。总之，将血脂控制在合理范围内，定期进行测量骨密度等骨质疏松风险评估是预防绝经后骨质疏松的一个必要举措。此外，降血脂如他汀类药物为绝经后骨质疏松症的治疗提供了新的方向，需要更多的研究探索。