阿替普酶辅助治疗急性脑梗死伴心房颤动的临床效果

范茜君，杨君素

急性脑梗死是常见的神经系统疾病之一，是由于脑部血液供应障碍导致的脑组织缺血、缺氧，然后造成脑组织坏死，还会出现偏瘫、失语、吞咽困难、饮水呛咳及共济失调，甚至意识障碍、昏迷等临床症状[1]。随着全球老龄化加剧、不健康的生活方式及高盐高脂肪的饮食习惯，脑梗死患者数量逐年增加。2015年的一项研究显示，我国脑梗死发病率已升至471.8/100 000，每年死亡的病例数已超过150万，其中青年卒中患者占比较高，达31%左右，因此脑梗死给国家、社会和家庭带来了极大的负担，且由于脑梗死致残率高，给患者造成极大的精神负担及痛苦，卒中后抑郁发病率也逐年增加，给患者家庭带来极大不便[2]。心房颤动是最常见的心律失常，也是脑梗死的独立危险因素，伴心房颤动的脑梗死约占急性脑梗死的20%，且大部分患者由于非瓣膜性心房颤动引起[3]。脑梗死具有起病急、病情进展快、病死率和致残率较高的特点，所以采取及时有效的治疗措施是关键[4]。阿替普酶为当前国外、国内指南一级推荐最有效的静脉溶栓药物，有充分的临床证据表明，早期急性脑梗死应用阿替普酶治疗可改善患者的预后，降低致残率和病死率，对脑梗死患者的治疗具有很重要的意义[5]。本研究观察阿替普酶辅助治疗急性脑梗死伴心房颤动的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月-2019年12月于云南省曲靖市第一人民医院住院治疗的发病时间<4.5 h急性脑梗死伴心房颤动患者49例，其中男29例，女20例；年龄(66.29±9.42)岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(15.63±4.68)分；入院时Barthel指数评分(47.35±10.85)分；接受重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)时间(172.27±42.91)min；高血压31例，糖尿病9例，脑卒中史11例，吸烟史15例，饮酒史13例。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)年龄>18岁；(2)有缺血性脑梗死的神经功能缺损症状；(3)从脑梗死出现症状或体征到治疗的时间窗<4.5 h；(4)颅脑CT提示急性脑梗死早期征象；(5)既往有心房颤动病史或此次入院心电图提示心房颤动(包括阵发性心房颤动)。排除标准:(1)头颅CT或MRI检查发现大面积脑梗死>1/3大脑中动脉供血区；(2)颅内出血或既往有脑出血、蛛网膜下腔出血、颅内肿瘤及巨大颅内动脉瘤病史；(3)活动性内脏出血；(4)近3个月有严重头颅外伤或卒中史；(5)近期有颅内或椎管内手术；(6)近1周有不容易压迫部位的动脉穿刺；(7)主动脉弓夹层；(8)口服抗凝剂且国际标准化比值(INR)>1.7或凝血酶原时间(PT)>15 s；(9)48 h内接受肝素治疗[活化部分凝血活酶时间(APTT)超出正常范围上限]；(10)正使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常，如APTT、INR、血小板计数、ecarin蛇毒凝固时间(ECT)、凝血酶时间(TT)或恰当的Ⅹa因子活性测定等；(11)急性出血倾向，包括血小板计数<100×109/L或其他出血倾向；(12)症状迅速好转的脑梗死。

1.3 治疗方法 49例患者均接受常规治疗，包括控制血糖、血压、血脂，必要时予脱水降颅压，抗血小板聚集或抗凝，清除氧自由基等，然后在常规治疗的基础上给予注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim生产，进口药品注册证号：S20160055)静脉溶栓治疗，根据患者的体质量确定剂量为0.9 mg/kg(最大剂量不超过90 mg)，1 min内静脉推注总剂量的10%，其余90%在60 min内采用微量泵泵完，只使用1次。溶栓期间及溶栓24 h内注意观察患者瞳孔及意识变化情况，密切监测患者的心率、血压及血氧饱和度等生命体征，如患者出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍加重等症状立即停用阿替普酶，并立即行急诊头颅CT排除脑出血可能。血压升高的患者(收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg)予静脉微量泵入乌拉地尔控制血压<180/100 mmHg后予溶栓治疗，如血压控制不佳，间隔10 min复测血压3次，仍有收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg则不考虑溶栓治疗。

1.4 观察指标与方法 (1)比较治疗前、治疗后2周、3个月NIHSS评分、Barthel指数评分。NIHSS评分越低，说明患者神经功能恢复越好；Barthel指数评分越高说明患者恢复越好。(2)观察患者治疗后出血情况，包括症状性颅内出血、消化道出血、口腔出血、牙龈出血及皮肤黏膜出血。

2 结 果

2.1 NIHSS评分及Barthel指数评分比较 治疗后2周、3个月，49例患者NIHSS评分均低于治疗前，Barthel指数评分均高于治疗前(P<0.01)。见表1。

表1 49例患者NIHSS评分及Barthel指数评分比较分)

2.2 出血情况比较 49例患者治疗期间出现症状性脑出血2例，皮肤黏膜出血1例，出血总发生率为6.12%(3/49)，无患者死亡。

3 讨 论

各种原因导致的局部脑组织血液供应障碍，使脑组织由于缺血缺氧导致坏死，从而造成急性脑梗死，机体由此出现局灶性神经功能缺损症状，梗死区域的神经细胞可发生一系列生理性及病理性变化，脑梗死中心部分的细胞可发生缺血性坏死，这种坏死是不可逆的，而在梗死周边部分的脑细胞处于缺血的状态，但这种状态是可逆转的，也就是缺血半暗带[6]。目前对急性脑梗死的治疗及研究主要集中在如何挽救缺血半暗带，使闭塞的脑血管再通，因为脑组织对缺氧缺血的耐受较差，所以急性脑梗死应在最短时间实现血管再通，恢复缺血半暗带的血流供应，从而改善症状[7]。目前被证实最有效的方法为阿替普酶静脉溶栓，阿替普酶可选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，并在血栓部位激活纤溶酶原转化为纤溶酶，从而达到溶解血栓、恢复脑梗死缺血区域的血液供应，减轻患者功能损害的目的。目前各国指南推荐在发病时间<4.5 h的时间窗内使用阿替普酶治疗脑梗死，包括心源性脑梗死[8-9]。

心房颤动是临床最常见的心律失常，发生率随着年龄的增长而增加。心房颤动易形成左心房血栓，增加脑梗死发生风险[10]。研究证明，心房颤动是急性脑梗死的重要的独立的死亡因素，与预后不良密切相关[11]。心房颤动时心房率很快，而且出现心房跳动节律紊乱，不具备正常的心脏收缩功能，可导致心脏的血液淤滞，使凝血因子活化，最后启动凝血瀑布效应，易形成心腔血栓，血栓脱落后随血流进入颅内外动脉系统形成脑梗死，大脑也是全身栓塞的主要部位。长期心房颤动可导致心室失去充盈能力，引起心脏扩大或心功能不全，从而导致心输出量减少，造成脑缺血情况更严重[12]。探讨脑梗死合并心房颤动的治疗方法尤为重要。Ikeda等[13]研究说明，急性脑梗死合并心房颤动患者的神经功能损害较非心房颤动患者更严重，脑梗死的面积更大，说明心房颤动会造成急性脑梗死患者预后不良。Kunisawa等[14]研究证明，急性脑梗死合并心房颤动患者与不伴有心房颤动的急性脑梗死患者行静脉溶栓治疗后神经功能损伤改善效果相似。部分学者认为心房颤动形成的心腔血栓的栓子主要成分为纤维蛋白及血小板，这类栓子对纤溶药物的敏感性较高，因心房颤动形成的栓子进入颅内血管后，当发生血管内膜破裂时可能形成软栓子，从而增加了栓子对纤溶药物的敏感性，因此疗效及预后与动脉粥样硬化性脑梗死相似。Saposnik等[15]研究认为,对伴心房颤动的急性脑梗死患者进行溶栓治疗并无获益。部分学者认为心房颤动一般病程较长，容易形成结构牢固、体积较大的栓子，认为这部分栓子由纤维蛋白和红细胞组成，血小板参与栓子形成较少，故纤溶药物对栓子的溶解性较小，并且心源性栓子脱落很迅速，栓子阻塞颅内外大血管时没有充分形成侧枝循环代偿的时间，因而会造成更大面积的脑梗死，其神经缺损程度较重，而且合并心房颤动的脑梗死患者一般年龄较大，故溶栓效果较差[16]。急性脑梗死合并心房颤动患者是否需溶栓治疗一直存在争论。

本研究对急性脑梗死伴心房颤动49例患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗进行回顾性分析，结果显示,治疗后2周、3个月，患者NIHSS评分均低于治疗前，Barthel指数评分均高于治疗前；治疗期间出现症状性脑出血2例，皮肤黏膜出血1例，出血总发生率为6.12%(3/49)，无患者死亡。患者治疗期间症状性出血发生率稍高，考虑与心房颤动患者血栓多为白色血栓，不容易被阿替普酶溶解有关，且由于心房颤动所致的脱落栓子一般较大，多引起大面积脑梗死，栓子迅速阻塞颅内外大血管时没有充分形成侧枝循环代偿的时间，缺血区的脑组织坏死较动脉粥样硬化型脑梗死更完全，当血流恢复再灌注时，加上阿替普酶溶栓药物的双重作用，易导致继发性颅内出血，尤其是发病前有口服抗凝药物史的患者，因需等待凝血功能回报，导致溶栓治疗较动脉硬化型的等待时间延长，加上有长期口服抗凝药的情况，使颅内出血的风险增加。与Sanák等[17]的研究结果相似。提示急性脑梗死伴心房颤动存在一定的溶栓治疗风险，可能存在颅内出血及恢复不良等情况。但本研究也证实急性脑梗死伴心房颤动患者接受阿替普酶静脉溶栓后效果较好，安全性高，但应注意急性脑梗死伴心房颤动患者进行溶栓治疗应严格适应证及禁忌证，发病前长期口服抗凝药物的患者进行溶栓治疗时更应严格掌握适应证及禁忌证[18]。

综上所述，阿替普酶辅助治疗急性脑梗死伴心房颤动效果较好，安全性较高，可减少神经功能缺损，提高溶栓的有效率，大幅度提高患者的生存质量。但本研究样本量较小，缺少影像学的进一步评估资料，所以还需继续进行观察，以后可在此基础上进一步进行更大规模、并长期随访的临床试验及研究，以指导临床工作。