参苓白术散加减联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床效果

李 豫, 凌博凡, 薛维伟, 戴 虹

(江苏省中医院 肿瘤内科, 江苏 南京, 210029)

胃癌是常见消化道恶性肿瘤之一，发生率位居中国恶性肿瘤第2位[1]。大部分胃癌患者确诊时已处于晚期并发生转移，不适合手术治疗，术后5年生存率为5%～20%[2]。阿帕替尼是新一代口服酪氨酸激酶抑制剂，目前临床已将其应用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗中。传统中医认为，气虚与胃癌密切相关，贯穿胃癌发生、发展的全过程。气虚是导致胃癌发生的重要病机，而胃癌的发展会进一步加重气虚。参苓白术散乃《太平惠明和剂局方》中著名补益方剂，以补肺、脾之气见长，兼以渗湿，方中党参、黄芪、山药等中药中含有皂苷和多糖类成分，具有改善胃肠动力、抗疲劳、改善自主神经功能、抗炎与抗氧化、免疫调节的作用[3-4]。本研究采用参苓白术散加减联合阿帕替尼靶向治疗晚期胃癌患者，可降低阿帕替尼药物相关不良反应发生率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2019年12月在江苏省中医院就诊的晚期胃癌患者60例为研究对象，随机分为治疗组(中药联合阿帕替尼)和对照组(单纯阿帕替尼)，每组30例。治疗组男18例，女12例; 年龄32～75岁，中位年龄62岁; 中腺癌22例，印戒细胞癌4例，腺鳞癌4例; 肝转移12例，腹腔转移20例，肺转移6例，骨转移5例。对照组男16例，女14例; 年龄29～76岁，中位年龄63岁; 腺癌21例，印戒细胞癌5例，腺鳞癌4例; 肝转移14例，腹腔转移18例，肺转移8例，骨转移6例。2组年龄、性别、病理学类型及转移部位比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

西医诊断与分期标准: 参照中华人民共和国卫生部医政司[5]制定的 《胃癌诊治规范》诊断标准，参照美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期的定义对胃癌进行具体分期。中医辨证标准: 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中脾胃气虚、瘀毒内蕴证进行辨证。主症: 少气乏力，胃脘隐痛，痛处固定不移，面色晦暗，食后腹胀。次症: 纳差、自汗、盗汗，大便稀溏，舌质淡胖、色紫，脉细涩。纳入标准: ① 经病理检查确诊为胃癌，临床分期均为Ⅳ期者; ② 中医辨证属脾胃气虚、瘀毒内蕴证者;③ 预计生存期>90 d, 血常规、生化、心电图等检查未见明显异常者; ④ 依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)[7], 至少有1个可测量靶病灶，且排除靶病灶行放疗者; ⑤ 受试者充分理解配合，签署知情同意书。排除标准: 活动性出血者; 溃疡、肠穿孔、肠梗阻者; 术后30 d内者; 药物不可控制性高血压患者; 肝、肾、心功能不全者。

1.2 方法

对照组口服阿帕替尼进行靶向治疗，餐前半小时以温开水送服, 500 mg/d, 1次/d, 每日服药时间尽可能相同, 30 d为1个治疗周期，每2个周期评价1次疗效。

治疗组接受阿帕替尼靶向治疗联合参苓白术散加减治疗。基础方组成: 党参20 g, 茯苓15 g, 黄芪20 g, 白术10 g, 薏苡仁15 g, 白扁豆10 g, 砂仁3 g(后下)，淮山药20 g, 莲子肉15 g, 桔梗10 g, 炙甘草5 g, 当归15 g。腹泻者加补骨脂10 g, 石榴皮10 g; 高血压者加钩藤15 g(后下)，天麻10 g; 口腔黏膜炎者加金银花10 g, 蒲公英15 g; 蛋白尿者加丹参10 g, 仙鹤草15 g; 自汗、盗汗加碧桃干20 g, 浮小麦30 g; 纳差者加鸡内金15 g, 焦山楂15 g, 焦六神曲15 g; 夜寐不安者加酸枣仁15 g, 茯神15 g; 胃脘胀满者加香附10 g, 苏梗10 g。方剂水煎2次后合并煎液，每日2次温服, 30 d为1个周期, 2个周期评价1次疗效。

1.3 观察指标

根据RECIST[7]评估近期疗效，主要分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。按照WHO抗肿瘤药物不良反应评分标准，并根据患者高血压、蛋白尿、腹泻等临床表现及血、尿常规、生化等相关检查进行不良反应(0～4级)评估。根据患者症状严重程度分为轻度、中度、重度3个等级，分别记1、2、3分，中医证候疗效根据治疗后总积分降低程度进行评价。治疗后总积分比治疗前降低>2/3为显著改善，治疗后总积分较治疗前降低>1/3～2/3为部分改善，治疗后总积分比治疗前降低≤1/3或升高为无改善。中医证候疗效=(显著改善+部分改善)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析，定性资料采用卡方检验或秩和检验，符合正态分布的定量资料采用t检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组近期疗效比较

治疗组部分缓解12例，病情稳定10例，疾病进展8例，无完全缓解患者; 对照组部分缓解8例，病情稳定9例，疾病进展13例，无完全缓解患者。治疗组及对照组DCR分别为76.7%、56.7%, ORR分别为43.3%、26.7%, 差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组不良反应发生情况比较

2组出现的常见不良反应包括高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎等，多为1～2级，经对症处理后症状改善。治疗组高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎>1级的发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组不良反应发生情况比较[n(%)]

2.3 2组中医证候疗效比较

对照组治疗后中医证候显著改善4例，部分改善15例，无改善11例，总有效率为63.3%。治疗组中医证候显著改善10例，部分改善18例，无改善2例，总有效率为93.3%。治疗组中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

阿帕替尼作为一种小分子靶向药物，能与血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)上的三磷酸腺苷有效结合，阻断生长信号传导，具有抗肿瘤组织血管生成的作用，同时能够刺激细胞凋亡，抑制细胞增殖。研究[8]表明，阿帕替尼比其他抗血管生成剂具有更好的治疗潜力，可使耐药性肿瘤细胞对化疗药物敏感，并可逆转多重耐药性(MDR)。LI J等[9-10]对晚期胃癌患者的随机对照Ⅱ期和Ⅲ期临床研究结果均显示，与安慰剂组比较，阿帕替尼组可明显延长患者无进展生存期和总生存期，同时阿帕替尼也不可避免会导致高血压、胃肠道反应、蛋白尿、口腔黏膜炎、手足综合征等常见副反应，虽多为1～2级，但发生率较高，影响患者生活质量。中药联合阿帕替尼靶向治疗优势明显，能提高疗效，减轻不良反应，增强患者机体免疫力。丁美钱等[11]临床研究发现，调胃和血汤联合阿帕替尼能提高近期疗效，减轻毒副反应。朱世航[12]采用补中消萎汤联合阿帕替尼治疗老年晚期胃癌患者的结果表明，治疗组外周血 CD3+、CD4+水平明显改善，不良反应明显减轻，表明中药联合靶向治疗能提高患者免疫力，减轻不良反应。刘永叶等[13]应用中药内服配合复方氯己定含漱液外用治疗阿帕替尼引发口腔溃疡患者的研究显示，治疗组总有效率高于对照组，中药治疗效果满意。钟祖军等[14]采用参苓白术散加减联合FOLFOX4化疗治疗晚期胃癌患者的研究结果发现，观察组不良反应率低于对照组，总有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。陈冬平等[15]通过Meta分析发现，参苓白术散加减联合化疗治疗胃癌比单纯化疗的有效率更高，同时能减少消化道副反应，降低骨髓抑制发生率。

本研究中药方剂采用参苓白术散加减，全方寓补于调，标本兼顾，具有补气养血、调和脾胃、健脾渗湿之功效。方中党参、黄芪、淮山药归脾胃经，健脾益气，生津养血; 薏苡仁、茯苓利水渗湿，健脾止泻; 当归补血活血; 莲子肉、白扁豆补脾化湿，涩肠止泻; 砂仁气味芳香，醒脾开胃，温中行气; 桔梗宣利肺气，载药上行; 砂仁、桔梗二者相伍，通畅气机; 炙甘草为使药，益气和中，调和诸药。现代药理研究[16]表明，参苓白术散中多种中药有效成分具有抗肿瘤作用，如党参中的多糖通过影响NK细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞来调节机体免疫力，起到抗肿瘤的功效; 黄芪多糖能影响细胞周期，抑制胃癌细胞增殖[17]; 白术具有抗肿瘤、免疫调节、修复胃黏膜等作用[18]; 薏苡仁酯能降低胃癌细胞黏附、侵袭能力[19]; 甘草中的黄酮类成分能抑制肿瘤细胞增殖[20]。中医在辨证论治基础上根据“君臣佐使”原则进行中药配伍，病证结合，主次分明，各中药功效发挥至极致。

综上所述，参苓白术散加减联合阿帕替尼治疗晚期胃癌能够发挥优势互补作用，不仅能提高临床疗效，还能减少分子靶向药物治疗导致的高血压、腹泻、口腔黏膜炎、手足综合征等不良反应。但是本研究也存在样本量小、随访周期短等不足，且仅评估了近期疗效，缺乏对远期疗效及远期并发症发生率的评估。