中草药活性成分改善乳腺疾病的研究进展

袁景泉，严家荣，潘晓慧，邝少松

(广东省医学实验动物中心，广东 佛山 528248)

0 引 言

近年来，乳腺疾病已成为危害亚洲女性健康的第一杀手，多数女性均不同程度地受到乳房胀、痛甚至乳腺增生的困扰。女性“专属”的乳腺问题位居国民体检异常的前五位，2016年乳腺异常检出率达85%，4年间增长25%，25～45岁的女性乳腺异常检出率最高，且发病率有逐年上升的趋势[1]。

目前，并没有预防乳腺增生的良药。西医治疗乳腺增生一般采用激素疗法，主要通过口服雌激素拮抗剂或维生素用来降低雌激素的含量，但是往往会导致月经异常、肥胖等其他问题。对于有乳腺癌家族史、结节多发且逐年增大的女性，西医建议手术切除，但仍无法避免再次复发的风险。

中医对乳腺疾病的治疗有上千年的临证经验，与西医疗法相比，中医药预防和治愈乳腺疾病的希望更大。乳房疼痛、乳房肿块等在传统中医学上归属于“乳癖”范畴，多由思虑、忧郁、劳累过度、贪食冷饮等外因致体内气机不畅、气血互换停滞、积聚于乳房，导致乳络堵塞、聚结成核。

本研究梳理了中西医关于乳腺疾病的发生机制，以期总结出预防及改善乳腺疾病的好方法。

1 中医对乳腺疾病的认识

乳房乃奇恒之腑，以通调疏泄为要，通过经络与肝、胃、脾相连接[2-3]，乳络是宗经之所，为多条经脉交会之所。由陆德铭教授主编的《实用中医外科学》(第二版)将乳癖的定义更新为“因情志内伤、冲任失调、痰瘀凝结所致，以乳房有形状不一的肿块、疼痛，与月经周期相关为主要表现的乳房疾病”[4]。历代文献中，“乳癖、乳中结核、乳痞、乳核”常常混称，通指乳房有肿块的疾病。

乳癖，初为气结在经，久则血伤入络，气滞血凝，聚结成核。络中承载着由经脉而来的气血，随着络脉的逐级细化，使经脉中线性运行的气血流速逐渐减缓，直至面性弥散渗灌，并在络脉末端形成津血互换和营养代谢场所，当病邪侵袭络脉伤及络气，使络气郁滞导致津血互换障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀作为病理产物阻滞络脉，形成痰瘀阻络的病理状态[5-6]。

乳络阻滞是乳腺增生的关键病机。正气亏虚，肝脾肾三脏功能失调是形成乳腺增生的基础，也是乳腺增生发病之本。以气滞为先导，痰凝血瘀相兼为患，是乳腺增生的发病之标和形成乳络阻滞的始动因素。络虚邪恋是本病病情反复的重要因素，故在上述病机的基础上，叶天士的通补之法即补虚通络可作为乳腺增生的主要治则。补虚扶正，调养肝脾肾三脏，时时顾护正气，使络脉中的气血恢复、充盈满溢达正常状态，有利于抗邪外出，防止痰浊瘀血等病理产物堆积损伤络脉。通络以畅通络中气血、通达经络、减少病理产物的堆积，使乳房气血流畅则瘀可解之，郁可畅之，结可散之，痛可消之[6]。

2 西医对乳腺疾病的认识

2.1 乳房的周期性变化

性成熟且未怀孕女性乳腺组织的形态随月经周期的变化而发生相应的改变，这是在为泌乳做准备。一般从月经周期第7-8 d开始至月经前5-7 d，乳腺导管延伸，管腔扩大，乳腺上皮细胞增殖、肥大，腺管末端的分支增多，并扩张为新的腺泡，构成新的小叶。乳腺小叶因腺管末端分支增多和腺管的伸展而扩大，小叶内腺泡上皮增殖、肥大，出现明显的分泌活动，如果受精卵未形成，则月经来潮，从此时至周期第6-7 d，乳腺导管末端和腺小叶明显退化复旧，至此形成一个循环[7-8]。某些女性在经前期有乳房肿胀和疼痛感，可能是由于乳腺管的扩张、充血以及乳房间质水肿所致。月经来潮后，由于雌、孕激素消退，上述症状大多随之消退。

乳腺形态的变化受乳腺上皮细胞内的激素受体调节。如生长激素(Growth Hormone，GH)诱导具有调节细胞增殖能力的胰岛素样生长因子-1(Insulin-Like Growth Factor,IGF-1)在肝脏和乳腺基质中表达，IGF-1与从卵巢分泌的雌激素共同诱导乳腺上皮细胞增殖。雌激素与其受体ER1(Estrogen Receptor)结合后，通过a旁分泌方式刺激表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)家族成员双向调节素(Amphiregulin，AREG)的释放。AREG会诱导基质细胞分泌成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor,FGF)，作用于腺上皮细胞的生长因子受体2(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR2)，促进导管增生和分支。基质细胞本身也存在ER1，在雌激素的作用下生成IGF-1，IGF-1作用于腺上皮细胞的IGF1R，导致上皮细胞的存活和增殖[9-12]。

2.2 影响乳房周期变化的主要因素

卵巢分泌的雌、孕激素作用于乳房，使其发生支持生殖的周期性变化，如果卵巢出现了病理变化，势必会影响乳房的生理状态，因此要了解影响乳房周期的主要因素，一定要清晰影响卵巢周期的几大根本原因。

2.2.1 氧化应激损伤

卵巢颗粒细胞中的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)主要来自环境刺激和内源性刺激，其中外源性刺激包括环境因素(如存在于衣服、儿童玩具、家居用品、地板、墙面甚至食品中的塑化剂污染及存在于水源、食品中的重金属污染)、不良嗜好(如抽烟、酗酒)等，这些都具有“氧化剂”的效果，可直接与细胞脂质、蛋白质和核酸反应发生氧化损伤，诱发细胞凋亡。内源性刺激主要是指线粒体中的氧化磷酸化作用。

卵泡是周期性生长发育的组织。在卵泡生长发育过程中，卵母细胞直径不断增大，颗粒细胞增殖与基础代谢十分活跃。卵母细胞和颗粒细胞都会处于一段以有氧代谢供能为主的时期，在氧化磷酸化和ATP生成过程中，线粒体内膜泄漏电子而形成ROS[13-15]。同时，卵巢颗粒细胞合成并分泌雌激素，细胞色素P450酶系催化雄烯二酮转变为雌酮，睾酮转变为雌二醇，细胞色素P450酶系同时作为线粒体呼吸链中一类重要的电子载体参与氧化作用所发生的能量转换和ATP形成，因此卵巢颗粒细胞中活跃的细胞色素P450酶系对ROS的产生具有促进作用[16]，使其遭受ROS攻击的几率更大。

2.2.2 受体抑制剂

存在于衣服、儿童玩具、家居用品、地板、墙面甚至食品中无处不在的塑化剂污染以及存在于水源、食品中的重金属污染、外源性雌激素等内分泌干扰物可直接通过细胞膜与核受体[主要指芳烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)、雌激素受体(ER)]结合并转运至细胞核结合DNA序列，诱导Bax等促凋亡因子的生成，一方面诱发卵泡闭锁[17]，影响卵巢雌激素的合成及分泌，另一方面，竞争性结合乳腺细胞表面的雌激素受体，打破乳腺生理性增生与复旧的规律，长此以往，可导致乳腺组织结构紊乱。

2.3 乳腺疾病的发生机制

2.3.1 乳房疼痛

乳痛症即乳房痛。临床检查乳腺腺体弥漫性增厚(也可无增厚)，无明显可触及的肿块或结节，也可有结节感，但影像学检查并无囊肿或结节[18]。从临床表现上看，“胀”与“痛”的程度不同。“胀”相对“痛”程度较轻，多数为经期前后的乳痛，即“周期性乳痛”。“痛”相对较重，为较强的周期性乳痛和非周期性乳痛，后者多由乳腺增生引起[19]。如果在此期间受到压力、情绪、睡眠、饮食等影响，卵巢分泌雌、孕激素的时机和浓度发生改变，乳腺上皮细胞受体与雌、孕激素的结合率改变，有可能出现乳腺组织过度增生，对乳腺微循环发挥类组胺样作用，增加了乳房毛细管的通透性，经前3-4 d血流增加，引起小叶间水肿，牵拉乳房上分布的感觉神经末梢，刺激痛觉感受器，导致乳房胀痛。

2.3.2乳房增生

乳腺增生的发病机制主要包括：(1)雌、孕激素比例失调，雌激素水平相对增高，刺激抗凋亡因子Bcl-2蛋白的过度表达。Bcl-2蛋白定位于乳腺上皮细胞线粒体、内质网及核膜上，阻止线粒体细胞色素C的释放，细胞色素C无法达到激活下游caspase的阀值，导致Caspase的活性降低，细胞凋亡被抑制[20-21]，造成乳腺上皮细胞过度增生。(2)催乳素(Prolactin，PRL)升高，与乳腺上皮细胞的催乳素受体PRLR相结合，PRL介导的细胞信号转导途径(包括JAK2/STAT5等信号通路)被激活，导致腺泡上皮细胞的过度增殖，从而诱发增生或乳痛[22]。(3)免疫调节功能紊乱。T淋巴细胞是性激素的主要靶器官，雌二醇、孕酮分泌紊乱可导致机体自体免疫调节网络系统呈现免疫抑制状态，免疫系统不能有效识别和清除过度增殖的乳腺上皮细胞而导致乳腺疾病的发生。临床研究发现，乳腺增生患者体内CD3+、CD4+水平稍低于正常值，CD4+/CD8+显著低于正常值[23]。

3 传统天然植物活性成分对乳腺疾病的预防及改善作用

3.1 熟地黄

地黄蒸制为成熟的地黄后，性由寒转温，味由苦转甘，归肝、肾经，功能由清转补，能补血滋阴，益精填髓[24-25]，通过养阴血，可令肾水充足以涵养肝木，荣养乳房。崔玉[26]通过对Meta的分析与挖掘用药规律后发现，熟地黄是治疗乳腺癌及其不良反应的核心药物，可通过补肾来针对性改善乳腺癌的肾虚病机。熟地黄多糖为其补血有效部位，对血虚模型小鼠白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)的保护作用优于熟地黄非多糖部分和熟地黄水煎液[27]，经水提醇后可分离得到熟地黄多糖。从熟地黄中提取出的2,5-二羟基苯乙酮能够通过干扰Erk1/2和NF-κB的磷酸化来阻止炎性介质[包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(NO synthase，iNOS)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素-6(interleukin，IL-6]的合成[27]。浓度为0.5 g/kg的熟地黄多糖能够提高Cyt-C、Caspase-3基因的转录和翻译，说明熟地黄多糖的抗肿瘤作用可能是通过促进诱发肿瘤细胞发生线粒体途径的细胞凋亡而实现的[28]。

地黄炮制是中药炮制的典型。中药炮制具有“不及则功效难求、过之则性味反失”的说法。地黄制法虽多，主要目的是改变其苦寒之药性，要求制品“色黑如漆，味甘如饴”[29]。明清时期，温补学派宗师张介宾的熟地黄“九蒸九晒”的炮制方法为后世推崇。随着现代分析化学的应用，发现随着地黄蒸制次数的增多，其中毛蕊花糖苷的含量逐渐减少，常常会发生熟地黄质量不符合《中国药典》的标准。为了清晰熟地黄炮制的科学内涵，杜珂等人通过文献梳理后发现地黄经炮制后多种化学成分发生了质和量的改变，主要集中在环烯醚萜及其苷类、苯乙醇苷类、糖类、呋喃醛衍生物、微量元素等物质[27]。Hong-Ying Li等人运用在线HPLC-紫外检测2,2’-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)自由基扫描法首次达成了同步分析地黄和熟地黄的成分差异，并对抗氧化活性最强的成分进行了定量[30]。这些研究方法都在努力将炮制后地黄的复杂性解释清楚以期进行更好的质量控制，只是如何基于中药的整体性对其功效进行评价还需要更科学的阐释，仅靠物质分析是远远不够的。

3.2 枸杞

枸杞子性味甘平，尤长于滋阴补肝，可与补肾药相须为用，加强其补肝阴、养肝血之效。安泓霏等人[31]用大肠杆菌O128：K99：F41免疫小鼠成功构建出乳腺炎病理模型并验证了枸杞多糖可通过抑制肥大细胞脱颗粒，降低TNF-α的表达，抑制炎性细胞的迁移，缓解对乳腺的损伤，说明枸杞多糖具有双向免疫调节作用，一方面可降低创伤后的过度炎症反应，另一方面可增加受到抑制的抗感染免疫功能。王俊等[32]采用CCK8法检测宁夏枸杞总黄酮(total flavonoids from lycium barbarum,TFL)对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制作用，结果表明，TFL能抑制MCF-7细胞的增殖作用，且随着药物浓度的增加其抑制能力也在增加，48 h的抑制作用较24 h有所增强。细胞凋亡检测结果显示，TFL可以诱导MCF-7细胞凋亡，TFL浓度为20 μg·mL-1、37.5 μg·mL-1时，细胞凋亡率分别为1.6%、6.9%，随着药物剂量的增大而使细胞凋亡增多。Li等人[33]发现枸杞多糖具有通过调节雌激素的代谢起到抑制雌激素受体阳性MCF-7细胞增殖的作用。Shen和Du[34]在实验中发现，枸杞多糖可能是通过激活Erk1/2将MCF-7细胞的细胞周期抑制在S期，从而起到抑制细胞增殖的作用。Agata Konarska[35]首次对枸杞(Lycium barbarum L)中的生物活性成分进行了微观结构定位分析，发现多糖(LBP)、脂类化合物(类胡萝卜素、精油、倍半萜、类固醇)、多酚(单宁和类黄酮)和生物碱等具有生物活性的成分在外果皮和核果的内果皮中含量相对较多，有望通过种植过程和方法的改进精准控制枸杞的质量。

3.3 黄精

黄精性甘平，归脾、肺、肾经，补气养阴，可做为佐药滋益肝肾，使气血通条。多糖是黄精中的主要功效成分，其次为皂苷类化合物、生物碱类、黄酮以及氨基酸和微量元素[35]。黄精粗多糖[37]可有效促进荷瘤鼠胸腺和脾脏的生长发育，并通过提高动物的免疫能力来控制和杀灭肿瘤细胞，有较强的抑制S180肉瘤细胞、人乳腺癌细胞增殖的作用。黄精多糖[36]可增加巨噬细胞RAW264.7的吞噬活性，能增强TNF-α以及IL-6 mRNA的表达，促进IκB-α的降解以及p38 MAPK、NF-κB p65、iNOS和COX-2的表达，促进NF-κB的核转移过程，具有明显的免疫増强活性。

黄精是是一类植物的统称。《中华本草》中认定黄精为百合科黄精属多年生草本植物多花黄精、黄精和滇黄精的干燥根茎，并采用现代植物学和分类学知识对其形态进行描述(详见《中国植物志》)，此后我国的相关资料均以此为标准。目前，互生叶类群的多花黄精资源丰富，储量大，已逐渐成为市场上流通的主要药用种质之一。长期药用实践表明，姜形黄精(多花黄精)的根茎质量最优，鸡头黄精(黄精)的根茎质量次之，大黄精(滇黄精)最差[38]。

3.4 党参

党参性甘平，归脾、肺经，健脾益肺，养血生津。党参粗多糖[39]能够刺激小鼠脾脏B淋巴细胞的增殖，并呈现一定的量效关系，当粗多糖质量浓度为400 μg/mL时，可以显著促进小鼠B淋巴细胞的增殖(P<0.05)。党参粗多糖可极显著增强小鼠巨噬细胞吞噬中性红的能力。陈冬梅等人[40]运用网络药理学方法说明了党参中的免疫活性成分可能通过调控TNF、RELA、IL10、IL6等靶点和T细胞受体信号通路、NOD样受体信号通路等多种途径发挥增强机体免疫功能的作用。Xiangliang Deng等人[41]用可的松致免疫系统紊乱小鼠为模型，发现党参多糖可能是通过维持CD4+/CD8+T细胞、Th 1/Th 2细胞、T细胞亚群/Th 17细胞、IL-10/TNF-α和IL-10/IL-1β的内环境稳态起到免疫调节的作用。

4 讨 论

繁忙的工作和生活压力是现代女性的常态，年轻的废寝忘食，熬夜加班；有了家庭的操心家长里短。抚养孩子、夫妻矛盾、婆媳关系等等这些因素，在引发焦虑紧张、心情不畅等情绪问题的同时，也会影响体内的激素平衡。一些不健康的生活习惯，如吸烟、饮酒、哺乳期短或不哺乳、摄入含激素的药品和食品等都会导致雌激素异常升高，提高乳腺组织对激素的敏感性及过度刺激某处乳腺细胞的增殖，长此以往，致使乳腺正常结构紊乱，出现乳房胀痛，甚至乳腺增生、囊肿、结节等健康问题，因此乳腺疾病的发生是一个渐进过程，要提前预防，才能避免相关疾病的发生，如果一开始就忽视了这些乳腺疾病，就会将“小问题”变成“大疾病”，最终影响家庭、工作和生活，所以保养乳房最理想的状态是“防患于未然”。但是，预防也要选择科学的方式，一些女性发现乳房有肿块，会选择到美容院进行精油按摩，这些病灶经含植物激素的精油刺激，会肆无忌惮地向乳腺扩散，加速肿块增大，变多，反而引发出更大的问题。

乳房疼痛是乳腺增生的标志，乳腺结节是在增生基础上形成的，乳腺癌与结节存在一定的相关性，即如果结节形态不好，或者边界不清，血流很丰富，就有诱发乳腺癌的可能，这类人比正常人发生乳腺癌的概率要高4～5倍。而单纯的增生与癌变没有什么关系，这种增生可以通过口服调理逆转为正常，过渡到生理性增生。

目前，西药对乳腺疾病的治疗多采用靶向制剂。靶向制剂的特点是将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位。但是，目前也有不少靶向制剂存在严重不良反应，包括输液反应、感染和肿瘤等，因此靶向制剂的应用应跟踪患者的不良反应及药物警戒信号，密切关注其用药安全，减小副作用。

无论是祖国医药还是西方医学，对乳腺增生都有多种治疗方法，但至今没有一种方法可以对其彻底治愈。建议患有乳腺疾病的人多运动，保持心情愉悦，睡眠充足，以降低乳腺疾病的发生率。