儿童抗NMDA受体脑炎研究进展

陈慧君，贺希敏

(定西市人民医院，甘肃 定西 743000)

抗NMDAR脑炎是一种免疫介导的神经炎性疾病，其特征是针对海马中NDMA受体的NR2B、NR2A亚基的自身抗体，最初它被诊断为最常见的卵巢畸胎瘤相关的副肿瘤疾病，但是已发表的病例报告显示，这种关联的证据只有31%的18岁以下儿童和9%的14岁以下儿童[1]，而在一个由99名患者组成的病例系列中发现，27%(64%NMDAR抗体阳性)的患者在单纯疱疹性脑炎后2—16周发展为自身免疫性脑炎，同时该病与HLA-I等位基因B*07∶02和HLA-II等位基因DRB1*16∶02相关[1-2]。

加利福尼亚脑炎项目发现，在支原体感染后的儿童中产生了抗NMDAR抗体，它归因于人体对病原体表达非特异性免疫反应，从而导致针对NMDAR的抗体[3]，因此有必要在病毒性脑炎的异常表现中筛查伴随的自身免疫性脑炎。

1 流行病学

抗NMDA受体脑炎的发病率为1.5/百万，其中女性发病率更高(75%)。文献显示，非白人种族个体患卵巢畸胎瘤的风险更高，因此其患抗NMDAR脑炎的风险会增加。

1.1 病理生理学

NMDAR是一种兴奋性谷氨酸受体，被激活后可使Nah和Ca通道激活，导致谷氨酸和甘氨酸结合到它们各自的位点。有证据表明，这些抗体是由穿过血脑屏障的抗体产生细胞在CNS中产生的，当抗体与NMDAR结合时，会导致这些受体从细胞表面内化，从而导致受体功能低下，机能减退的受体未能引起多巴胺能中脑边缘途径的强直抑制，导致精神症状[4-5]。

NMDAR以高密度存在于额颞区，它在抗NMDAR脑炎中萎缩，导致行为、学习和记忆改变，利用超分辨率显微镜模型和蒙特卡洛模拟的研究发现NMDAR与其他蛋白质之间相互作用的重要性，这些相互作用的破坏重现了患者身上观察到的临床症状，诸如苯环利定之类的药物可以模拟抗NMDAR脑炎的症状，因为它们是受体的拮抗剂。

1.2 临床分期

抗NMDAR脑炎有四个临床阶段。

1)前驱阶段：特征是发烧、头痛、恶心、呕吐和上呼吸道感染等症状。

2)疾病阶段： MRI异常或胞吞现象，这种现象在数周内减少，症状没有明显变化，这些发现与细胞毒性CD 8 + T细胞介导的脑炎明显不同，后者存在广泛的神经元丢失，因此造成精神上的病理阶段。此阶段持续1—2周。儿童表现为行为改变、易怒、发脾气、昏迷、躁狂症状、行为爆发、睡眠障碍和多动。

3)神经系统阶段：此阶段持续数周至数月。儿童表现为癫痫发作、肌张力障碍或癫痫持续状态，在几周内可以看到语言变化，易出现心律不齐、自主神经不稳定、换气不足和呼吸窘迫。与自主神经功能障碍和过度通气相比，儿童言语功能障碍更为常见。除了典型的癫痫发作之外，还可能发展为运动功能障碍，例如口面部运动障碍，幼儿可能会出现共济失调，甚至丧失行走能力。

4)恢复阶段：相关症状逆向恢复，最慢的改善是认知和精神功能。通过适当的免疫治疗和多学科护理，患者可以在几个月的治疗后进入恢复阶段，恢复后抗体持续存在，晚期大多数患者在出院时都能完全恢复认知和行为异常。

2 诊断

要确认临床诊断，需要在血清或CSF样品中显示针对NMDAR GluN1亚基的IgG抗体。CSF样本还显示出淋巴细胞性细胞增多、蛋白质升高和CSF特异的寡克隆带。脑部MRI显示，海马、额叶皮层、颞中叶、小脑皮层、脊髓和延髓呈双侧T2或FLAIR信号高信号[6]。脑电图显示，在δ和θ范围内癫痫发作持续缓慢的连续节律性和混乱性活动，因为90%的患者在疾病发作期间的某个时候脑电图的速度变慢。

3 临床管理

出现神经系统症状的儿童可能会出现自主神经功能紊乱、换气过度、心律不齐或运动亢进，这些孩子应在ICU中接受治疗。一线治疗包括畸胎瘤切除术(如果存在)，包括皮质类固醇在内的免疫疗法、静脉内免疫球蛋白或血浆置换及支持治疗，当患者没有潜在的肿瘤时，可以使用利妥昔单抗或环磷酰胺进行二线治疗。无肿瘤患者更容易复发，建议使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤等药物继续免疫抑制至少一年。可乐定、曲唑酮和苯并二氮杂有助于逆转睡眠障碍，苯巴比妥、三苯并菲和阿片类药物可以治疗剧烈躁动，甲氨蝶呤或右美托咪定输注对顽固性躁动儿童有益，苯二氮卓类药物可以治疗强直性症状，每天给予患者最多20～30 mg的劳拉西泮。在对苯二氮卓类药物没有反应的情况下，电惊厥疗法也可能是一种治疗选择。使用典型的或非典型的抗精神病药可以治疗精神病和行为症状，严重的多巴胺阻塞可加剧运动障碍，可能会出现抗精神病药物恶性综合症的发展，这可能会使抗NMDAR脑炎复杂化并误诊[7]。喹硫平是治疗精神病的首选药物，丙戊酸盐是一种情绪稳定剂，还可以预防癫痫发作，加巴喷丁和锂盐也可用于情绪失调。如果儿童对上述任何一种治疗方法均无改善，则可考虑机械通气以及氯胺酮或异丙酚输注。5岁以下儿童患丙泊酚输注综合征的风险更高，接受异丙酚超过24小时的儿童需要监护，儿童应避免与皮质类固醇激素疗法同时使用的肌肉松弛剂，以防止肌病。

静息性心动过速是在患有抗NMDAR脑炎的儿科人群中最常见的自主神经和血液动力学不稳定性之一。心动过缓与小儿年龄段的癫痫发作有关，因此脑电图至关重要，格隆溴铵或茶碱等药物已显示可预防严重的心动过缓。自主神经功能异常可表现为温度波动和血压异常，在高热状态下，运动障碍加剧，必须使用退热剂和冷却毯来维持积极的温度控制。开始全面的康复计划至关重要，康复治疗应包括物理治疗、职业治疗和言语治疗。

4 鉴别诊断、预后、

该病需要与药物滥用、感染性脑炎、小儿自身免疫性神经精神疾病、儿童急性脑病的后天可逆性自闭症、儿童免疫介导的舞蹈病性脑病综合征、急性弥漫性淋巴细胞性脑膜脑炎、急性可逆性边缘性脑炎、急性少年非疱疹性脑炎、ADEM、风湿病、原发性精神病相鉴别。Dalmau显示，NMDAR脑炎患者中有75%的患者完全康复或有轻度后遗症，而其他25%的患者则患有严重的CNS缺陷或最终死亡。其他一些研究在诊断的前几个月中也发现了类似的病史和症状，这表明一生的复发风险为12%～24%[8]。早期识别和治疗已显示出对海马体的损害较小，但仍未确定症状发作和治疗开始之间的最佳时间窗。

5 展望

儿科医生和神经科医生必须及时开展工作，以促进早期筛查和诊断。对ICU中患者的管理需要一个由神经科医生、精神科医生、营养师和理疗师组成的团队采用多学科方法。使用血清或CSF样本测试可以轻松诊断出抗NMDAR脑炎，同时警惕患者出现人格改变、异常动作或姿势、癫痫发作、植物神经不稳定或换气不足，因此该病的早期诊断治疗在临床上具有挑战性，因为它涉及多种病因和复杂的临床表现。由医生组成的跨专业团队需要进行长期监控，康复和神经科团队也必须不断进行跟进，而跨学科的交流与合作对于这种情况下的患者预后至关重要。