参松养心胶囊联合美托洛尔治疗心率相关性室性早搏的临床研究

叶敏霞 周小军 张玲娟 苏红

室性早搏是临床常见心律失常。 在无器质性心脏病患者中，多数室性早搏被视为良性病变。 室性早搏频发时，通常伴随心悸、气短、乏力、干咳、焦虑等症状，且室性早搏负荷高的患者有引起心律失常性心肌病的风险[1]。 目前临床上对于室性早搏的治疗方法，除了去除诱因、改善生活方式、缓解焦虑等措施外，还包括药物治疗、导管消融等。 对于症状明显且室性早搏负荷＜5%的患者，药物治疗为首选，而β 受体阻滞剂(如美托洛尔、阿替洛尔等)是指南推荐用于治疗室性早搏的药物[2]。 不过，β 受体阻滞剂的临床效果并不能令人满意，有研究显示其有效率低于25%[3]。参松养心胶囊是国内指南中推荐可考虑用于室性早搏治疗的中成药，单用或联合β 受体阻滞剂能有效缓解室性早搏患者症状、减少早搏次数[4-6]。 最近研究发现，根据早搏与心率的相关程度，无器质性心脏病患者的室性早搏发作类型可在临床上分为快心率相关性室性早搏(fast-heart rate-dependent premature ventricular complex， F-HR-PVC)、非心率相关性室性早搏(heart rate-independent premature ventricular complex， I-HR-PVC)、 慢心率相关性室性早搏(slowheart rate-dependent premature ventricular complex，S-HR-PVC)。 β 受体阻滞剂美托洛尔对F-HR-PVC有较好的治疗效果(有效率62%)，而对其他两类室性早搏疗效较差[7]。 但参松养心胶囊在I-HR-PVC、S-HR-PVC 这两类患者中的疗效如何，尚未见相关报道。 基于目前研究结果和指南，本研究通过对室性早搏与心率的相关性进行临床分型，比较参松养心胶囊联合美托洛尔对各型室性早搏患者的疗效，以期为临床中药治疗室性早搏提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年2 月至2020 年4 月江苏省中西医结合医院门诊有症状的室性早搏患者共300 例，并按随机数字表法随机纳入联合用药组(口服参松养心胶囊+ 美托洛尔组)和对照组(单口服美托洛尔)，每组均为150 例。 入选标准:①有明确的与室性早搏相关的心悸、乏力、气短等症状，且通过改变生活方式(如停喝咖啡和浓茶，缓解疲劳、焦虑等)无改善；②动态心电图检查结果提示室性早搏负荷＞1%；③无明确的冠心病、心肌病、瓣膜性心脏病等器质性心脏病史，未接受过心脏外科手术，且超声心动图证实心脏无扩大、心脏结构无明显异常；④无明确的高血压、糖尿病、甲状腺疾病、风湿免疫系统疾病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病等病史；⑤近期未服用β 受体阻滞剂等抗心律失常药物。

1.2 方法

1.2.1 治疗 联合用药组予以参松养心胶囊(规格为0.4 g/粒，北京以岭药业有限公司，国药准字Z20030058)口服，4 粒/次，3 次/d；口服琥珀酸美托洛尔缓释片(规格为47.5 mg/片，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20100098)，起始剂量为47.5 mg/d，随血压、心率和症状调整。 对照组只口服琥珀酸美托洛尔缓释片，起始剂量为47.5 mg/d，随血压、心率和症状调整。 全部病例观察时间均为4 周。

1.2.2 辅助检查 所有患者在治疗前进行超声心动图检查，并于治疗前后完成24 h 动态心电图检查(动态心电记录仪型号为DMS300-3)。 将动态心电图检查结果导入动态心电图分析软件系统，采用人工结合计算机分析:①确认除了室性早搏之外，无明确的频发房早、房速、房颤、房室传导阻滞等其他类型心律失常；②分析24 h 总心搏数及室性早搏数，并计算室性早搏负荷(24 h 室性早搏数/总心搏数×100%)。

1.3 疗效判定标准

①根据24 h 动态心电图结果，以24 h 室性早搏数减少＞50%判断为早搏数治疗有效；②参照《中药新药临床研究指导原则》，观察患者心悸、乏力、气短等主要症状，并按症状变化分为显效、有效、无效，计算症状缓解率。 显效:症状消失或明显改善； 有效:症状缓解，但仍存在；无效，症状无改善或加重[8]。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0 统计软件对各参数进行统计学分析。 计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以表示，采用t 检验。 在进行亚组分析时，对每例治疗前后的动态心电图进行室性早搏数/h 和总心搏数/h 的相关性分析(Pearson 分析)。 以P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组治疗前在年龄、左室舒张末径、射血分数、24 h 总心搏数、平均心率、最快心率和最慢心率、室性早搏负荷等基线资料间的差异无统计学意义(P 均＞0.05)，具有可比性。 见表1。

表1 两组室性早搏患者的临床基线资料比较Tab.1 Comparison of clinical baseline between premature ventricular contraction patients of two groups

2.2 两组疗效比较

两组患者经治疗后的24 h 室性早搏数均显著下降(P 均＜0.05)，而且联合用药组24 h 室性早搏数和室性早搏负荷均明显低于对照组(P 均＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗后的24 h 室性早搏数和室性早搏负荷Tab.2 Comparison of total number and load of premature ventricular contraction during 24 hours after treatment between two groups

联合用药组的24 h 室性早搏数减少＞50%的早搏治疗有效率和临床症状缓解率均明显高于对照组。 见表3。

表3 两组室性早搏治疗有效率和临床症状缓解率比较Tab.3 Comparison of effectiveness rate and symptom relief rate of premature ventricular contraction between two groups

2.3 两组内不同类型室性早搏疗效比较

根据室性早搏与心率的相关性，对两组患者分别进行亚型分类。 ①F-HR-PVC 型:P ＜0.05，且统计值为正；②S-HR-PVC 型:P ＜0.05，且统计值为负；③I-HR-PVC 型:P ＞0.05。 分析方法见图1。

图1 室性早搏数/h 与平均心率的相关性分析Fig.1 Correlation analysis of number of premature ventricular contractions per hour and the average heart rate

分析结果显示，H-HR-PVC、I-HR-PVC 以及SHR-PVC 这三类早搏在两组间的构成比例接近(χ2＝0.97，P ＞0.05)。 见图2。

图2 两组内各类型室性早搏的构成比Fig.2 Composition ratio of premature ventricular contractions in different types between two groups

在I-HR-PVC 型和S-HR-PVC 型中，接受联合用药治疗患者的室性早搏数减少＞50%的有效率和临床症状缓解率明显高于对照组(P 均＜0.05)。 而在H-HR-PVC 型中，上述两项观察指标在两组间的差异无统计学意义。 见表4。

3 讨论

室性早搏可表现出心悸、胸闷、乏力等多样化症状。 对于存在器质性心脏病的患者，室性早搏可能加重疾病进程。 无器质性心脏病的孤立性室性早搏曾被认为属于无须进一步治疗的良性病变，而临床研究表明，室性早搏负荷过高( ＞20%)可能会导致心脏增大和射血分数下降[1]。 因此，采用药物或导管消融等方法降低室性早搏负荷，仍然具有较大的临床意义。 尽管CAST 研究显示，急性心肌梗死患者室性早搏不能从ⅠC 类抗心律失常药物获益，但指南中仍建议将部分抗心律失常药物(如美托洛尔或美西律等)用于症状发作频繁的室性早搏患者[2]。 目前的抗心律失常药物虽不能治愈室性早搏，但可减少室性早搏数，缓解患者症状。 但是临床不推荐长期使用像胺碘酮、索他洛尔这类不良反应大或未见明显临床获益的抗心律失常药物，因此，替代疗法(如中药的应用)受到关注。

表4 两组各型室性早搏疗效比较 例Tab.4 Comparison of efficacy on different types of premature ventricular contractions between two groups

目前β 受体阻滞剂是指南推荐的治疗室性早搏的一线药物，但临床有效率并不使人满意，有研究报道其临床总有效率不到25%[3]。 近来有研究发现，β 受体阻滞剂对F-HR-PVC 的临床有效率可达60%，明显高于I-HR-PVC 和S-HR-PVC[7]。 原因可能是F-HR-PVC 患者白天交感神经兴奋性增加，使得室性早搏发作次数明显多于夜间，因此β 受体阻滞剂临床疗效在这类患者中更为明显。 尽管指南中指出，对于所有类型室性早搏患者均可考虑使用β 受体阻滞剂，但事实上，I-HR-PVC 和S-HRPVC 患者能否从该类药物中获益，目前尚无充足的临床依据。

目前临床已逐渐尝试采用中药治疗室性早搏[9-11]。 参松养心胶囊由人参、麦冬、南五味子、丹参、甘松、炒酸枣仁、山茱萸、桑寄生、赤芍、土鳖虫、黄连、龙骨等组成[9，11]。 从中医角度分析，它的功效为益气养阴、活血通络、清心安神，主要用于治疗气阴两虚、心络瘀阻引起的心律失常。 现代药理学研究发现，参松养心胶囊通过抑制心肌细胞膜的钙离子通道和钾离子通道发挥抗心律失常作用[12]。 参松养心胶囊可安全应用于临床，不仅能够减少非器质性心脏病患者的早搏数，也能缓解临床症状[6，9，11]，已成为临床治疗室性早搏中国指南的推荐药物[2]。

本研究结果显示，与单用美托洛尔比较，采用参松养心胶囊联合美托洛尔治疗室性早搏，24 h 室性早搏数和室性早搏负荷下降更为明显。 进一步进行组内心率相关性室性早搏分型分析，结果显示对F-HR-PVC 亚组的患者，无论是单用美托洛尔治疗还是联合用药，室性早搏数减少＞50%的有效率以及症状缓解率间的差异均无统计学意义。 但在IHR-PVC 亚组和S-HR-PVC 亚组，与单用美托洛尔的患者比较，采用联合用药治疗的患者早搏数下降更明显，症状减轻程度更显著。

本研究为单中心研究，样本量偏小，而且，临床设计时未对中医症状分型有所考虑，因此还需后续进一步观察和证实参松养心胶囊对心率相关性室性早搏不同亚型的治疗效果。