血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4水平与颅脑损伤患者预后的相关性

李文彬 郑祥德 吴昌徽 周文来 程琼 董恒

颅脑损伤较易引发神经中枢高热、昏迷、颅脑内压过高以及瘫痪等问题，患者病情进展迅速，患病后残疾以及死亡几率高［1］。研究显示，颅脑损伤包括血管损伤、脑组织损伤以及由此所致炎症造成脑损伤情况，颅脑损伤病灶附近细胞凋亡、血氧缺乏半暗带、脑组织水肿等均与血管以及脑组织损伤所致炎症有关［2］。神经炎症是颅脑损伤炎症重要部分，其可长期在患者颅脑发挥作用诱使患者神经功能损伤。趋化因子是介导神经炎症相关重要因子之一，血清趋化因子配体12（CXC Chemokine ligand 12，CXCL12）是趋化因子家族重要组成部分，可以发挥促进神经递质分泌、诱导脑神经细胞增殖作用，在脑组织损伤疾病进程中发挥重要作用［3］。CXCL12 又被称为基质细胞衍生因子-1α（Stromal cell derived factor-1αSDF-1），SDF-1α 为其亚型，由于其趋化活性可以与内皮祖细胞表面趋化生长因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）受体进行特异性结合，可以调控脑组织损伤时内皮祖细胞迁移以及归巢过程［4］。已有研究显示脑损伤神经功能改善主要与损伤病灶新生血管形成以及微血管结构关系密切，而这一过程主要由内皮祖细胞介导［5］。本研究对我院近期颅脑损伤以及同期体检健康者血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 以及随访结果进行分析，明确上述血清指标与患者预后之间关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2016年7月至2018年7月收治113例颅脑损伤患者以及113 例同期体检健康者为对象，分别作为脑损伤组以及健康组，纳入标准：①患者存在颅脑损伤，损伤后1d 内到本院接受治疗，健康组无任何脑组织损伤疾病；②病情有影像检查如磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、计算机断层扫描（Computed tomography，CT）检查证实；③所有患者及家属均已签署知情同意书，同时本实验已获得医院伦理会批准。排除标准：①机体重要脏器功能障碍；②脑卒中以及脑出血史；③并发甲状腺疾病、感染疾病、糖尿病等疾病者；④入院前已经接受治疗患者；⑤中途退出研究者。脑损伤组男66 例，女47 例；年龄15～82岁，平均（51.35±5.78）岁。健康组男62 例，女51例；年龄19～88 岁，平均（51.66±5.91）岁，两组之间一般资料对比显示差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清指标测定

脑损伤患者在入院第二天清晨、健康者在接受体检当日清晨收集肘静脉血离心后获得上清液进行后续测定，CXCL12、SDF-1α、CXCR4 分别采用酶联免疫吸附法测定。

1.2.2 mRS 评分评估

脑损伤患者在患者出院后6 个月复查时进行改良Rankin 评分（modified Rankin score，mRS）评估，健康者则是在体检后6 个月通过随访进行mRS 评估，脑损伤患者依据mRS 评估结果判定预后情况，将mRS 评分在0-2 分和3～6 分范围患者分别判定为预后良好组以及预后不佳组。

1.3 观察指标

比较两组血清指标水平与mRS 评分，血清指标与mRS 评分相关性，比较不同预后患者血清指标水平，分析血清指标对预后诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较用t检验，血清指标与mRS评分相关性采用Pearson 相关性分析，血清指标对预后诊断价值采用ROC 曲线分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清指标水平与mRS 评分比较

脑损伤组CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平以及mRS 评分高于健康组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清指标水平与mRS 评分比较（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

表1 两组血清指标水平与mRS 评分比较（±s）Table 1 Levels of serum indexes and mRS scores in the 2 groups（±s）

分组脑损伤组健康组t 值P 值n 113 113-CXCL12（μg/mL）3.96±1.15 1.03±0.41 25.511 0.000 SDF-1α（pm/mL）1952.64±403.87 1265.34±315.22 14.261 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±2.57 0.84±0.12 45.408 0.000 mRS 评分（分）2.89±0.90 0.51±0.08 28.004 0.000

2.2 血清指标与mRS 评分相关性分析

血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 与mRS 评分正相关（r=0.346，0.627，0.561；P＜0.05）。

2.3 不同预后患者血清指标水平比较

预后良好组血清CXCL12、SDF-1α、CXCR4 水平显著低于预后不良组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同预后患者血清指标水平比较（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

表2 不同预后患者血清指标水平比较（±s）Table 2 Levels of serum indexes in patients with different prognosis（±s）

分组预后良好组预后不良组t 值P 值n 86 27--CXCL12（μg/mL）3.67±1.22 4.83±1.32 6.860 0.000 SDF-1α（pm/mL）891.84±164.77 1251.22±413.76 8.578 0.000 CXCR4（μg/L）11.83±1.57 13.84±1.96 8.508 0.000

2.4 血清指标对预后诊断价值分析

血清指标CXCL12、SDF-1α、CXCR4 最佳截断值分别为3.89 μg/mL、1267.53 pm/mL、11.82 μg/L，CXCL12 指标AUC、敏感度、特异度分别为0.867、84.80%、88.52%，SDF-1α 指标AUC、敏感度、特异度分别为0.789、84.89%、68.83%，CXCR4 指标AUC、敏感度、特异度分别为0.712、81.22%、59.72%。见图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves

3 讨论

颅脑损伤患者常因为脑组织损伤导致颅脑出现血氧不足以及水肿等症，其后较易出现各种并发症，导致此病死亡率极高，患者预后情况不佳。选取合适指标评估患者预后情况一直是临床研究者们探究重点问题［6］。CXCL12、CXCR4、SDF-1α为CXC 趋化因子家族有关成员，CXCL12 亦被称为SDF-1，其与CXCR4 组成耦连分子对对细胞具有重要调节作用，而SDF-1α 作为SDF-1 亚型可与CXCR4 特异性结合，三者在脑损伤患者神经系统功能损伤以及修复中均发挥重要作用［7-8］。

CXCL12 主要存在于脑内皮细胞，经由介导造血祖细胞作用诱导损伤缺血病灶新生血管形成，组织损伤时，血小板被激活，CXCL12 水平增加，通过诱导骨髓源性祖细胞和神经前体细胞参与炎症反应，诱使损伤血管以及组织修复［9］，所以脑损伤组CXCL12 水平显著高于健康组。脑损伤动物实验显示，脑损伤病灶中CXCL12 表达量上升，与CXCR4 结合，影响损伤位置细胞行为，并参与炎症反应，这些炎症反应作用与病灶，加重脑组织损伤，这种作用与CXCL12 水平成正比［10］，提示CXCL12 水平越高，脑组织损伤越严重，患者预后越差，所以CXCL12 水平与mRS 评分正相关，ROC曲线分析得知，CXCL12 指标AUC、敏感度、特异度分别为0.867、84.80%、88.52%，提示CXCL12 对脑损伤患者预后情况诊断价值较高。

SDF-1α 可以由机体星形胶质细胞、神经元细胞分泌，其同样具有趋化因子独有趋化活性，可以作用于内皮祖细胞表面，与分布于其上CXCR4 特异性结合［11］。但是另有研究认为SDF-1α 对于神经组织修复作用主要经由与CXCR4 结合抑制内皮祖细胞凋亡，同时诱导其增殖以及归巢，而内皮祖细胞在患者神经组织修复中发挥重要作用［12］。吴芳等［13］研究显示颅脑损伤患者SDF-1α 水平可以有效反映患者脑损伤严重程度，水平低者脑损伤轻，预后情况较好，与本研究中SDF-1α 水平与mRS 评分相关性结果相似。ROC 曲线显示，血清指标SDF-1α 指标AUC、敏感度、特异度分别为0.789、84.89%、68.83%，显示其可用于判断脑损伤患者预后。

CXCR4 作为CXCL12 受体，与其组成SDF-1/CXCR4 轴，在机体脑组织损伤发生时促进内皮祖细胞归巢至病灶区，诱导损伤部位血管新生，促进脑损伤后神经功能重建以及组织修复，所以脑组织损伤后其水平上升［14］，这与本研究中脑损伤患者与健康者CXCR4 水平基本一致。本研究中SDF-1α 水平与mRS 评分正相关，同时比较不同预后患者CXCR4 水平可知，预后良好组血清CXCR4水平显著低于预后不良组，分析原因可能是因为CXCR4 周可以经由介导CD34+对内皮祖细胞分化作用达到改善损伤器官功能、诱导血氧缺乏组织再生、减少损伤病灶面积作用，而脑组织损伤病灶面积不仅与患者功能恢复情况关系密切，还可以患者生存时间有关，显示CXCR4 与患者预后关系密切［15］。ROC 曲线同样显示CXCR4 指标可用于评估脑损伤患者预后情况。

颅脑损伤患者血清CXCL12、CXCR4、SDF-1α水平异常上升，且这种状态越严重，患者神经功能损伤越重，患者预后越差，可见三者与患者预后情况关系密切，可用于预测患者预后。