食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin表达与预后的相关性

李敏 刘秀芬 陆靖雯

食管癌在我国是一种较为常见的消化道恶性肿瘤，流行病学调查表明，该疾病多发于经济欠发达、居住条件差的地区，与饮食、卫生、环境等因素存在一定的关联性［1］。早期食管癌经手术治疗后5年生存率可达70%，中晚期患者5年生存率则不到20%［2］。现代研究认为，食管癌发病机制较为复杂，在疾病形成过程中，某些生物活性物质存在异常表达情况，可作为检测肿瘤的标志物应用于临床。糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一种应用十分广泛的肿瘤相关抗原，对消化道肿瘤是很好的检测指标［3］。巨噬细胞炎性蛋白-3α（macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α）作为一种趋化性细胞因子，其表达水平与肿瘤进展、局部炎性细胞浸润等密切相关［4］。Stathmin是近年来研究较多的一种微管解聚蛋白，对细胞周期变化起到关键作用，在恶性肿瘤中过度表达。本研究对血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平进行检测，分析其与病理特征、预后的相关性，旨在探讨上述血清指标在食管癌患者治疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年3月本院收治的食管癌患者102 例（食管癌组），其中男71 例，女31 例，平均（58.62±13.47）岁。纳入标准：①均经病理检查确诊为食管癌［5］；②均为初诊，入组前未接受手术、放化疗或其他生物治疗；③均接受标准的食管癌根治术治疗；④有完整的临床、病理及随访资料。排除标准：①已出现远处转移者；②合并严重心、脑、肾、肝疾病者；③合并全身免疫系统疾病者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤临床资料不全或未完成随访者。选取同期健康体检者102 例为对照组，其中男66 例，女36 例，平均（60.31±14.27）岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 样本采集及检测方法

采集入组患者和健康体检者清晨空腹状态下的肘静脉血5 mL，以3 000 r/min 的速度离心10 min，取上层血清保存待检。用酶联免疫吸附法检测血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平，试剂盒分别购自上海广锐生物科技有限公司、上海将来实业股份有限公司、上海研生实业有限公司，严格遵照说明书进行操作。

1.3 评价指标

①比较食管癌组与对照组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平。②比较两组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差异性。③随访方式为电话或微信随访、门诊随访，随访截止时间为2020年3月，记录患者生存情况，比较死亡组与存活组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差异性，分析上述指标对预后的预测价值以及指标之间的相关性。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采取单因素方差分析；采取受试者工作曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）分析血清MIP-3α、CA125、Stathmin 对预后的预测价值；血清指标之间的相关性分析采取Pearson 相关。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较

食管癌组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

表1 两组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

组别食管癌组对照组t 值P 值n 102 102 MIP-3α（ng/L）32.43±6.60 10.05±3.57 30.122＜0.001 CA125（U/mL）42.90±12.06 15.31±4.15 21.848＜0.001 Stathmin（ng/mL）15.35±4.43 6.28±1.89 19.019＜0.001

2.2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表达与临床病理特征的关系

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表达与肿瘤最大径、临床分期、分化程度、浸润程度、局部淋巴结转移具有显著的关联性（P＜0.05）。见表2。

2.3 死亡组与存活组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较

102 例患者3年生存率为39.22%（40/102），死亡组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于存活组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 对预后的预测价值分析

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 指标联合检测的敏感度、特异度、约登指数、AUC 值，明显高于单一指标检测（P＜0.05），见表4、图1。

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表达与临床病理特征的关系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表达与临床病理特征的关系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

临床病理特征性别年龄（岁）肿瘤最大径（cm）病理类型临床分期分化程度n F 值P 值F 值P 值F 值P 值男女0.975 0.620 2.084 0.490 3.008 0.334 0.538 0.040 0.627 0.003＜55≧55＜5≧5鳞癌腺癌Ⅰ、Ⅱ期Ⅲ期低分化中分化高分化上段中段下段肌层内肌层外71 31 25 77 45 57 81 21 63 39 32 39 31 29 33 40 66 36 62 40 MIP-3α（ng/L）32.87±6.44 31.44±6.96 33.05±5.21 32.23±7.01 30.96±5.72 33.59±7.05 32.29±6.96 32.96±5.10 30.97±6.57 34.79±6.01 34.61±6.03 33.35±6.19 29.02±6.51 33.01±6.48 32.74±7.03 31.76±6.60 34.14±5.94 29.29±6.68 34.92±5.70 28.67±6.07 0.449 0.872 2.612 0.723 2.985 0.655 0.389 0.011 0.476 0.004 0.374 0.179 3.525 0.196 4.925 0.710 0.859 0.001 0.846 0.000 7.006 0.001 8.618 0.000 9.266 0.000肿瘤部位0.351 0.705 0.097 0.908 0.048 0.953浸润程度局部淋巴结转移有无3.645 5.275 0.001 0.000 CA125（U/mL）43.25±12.23 42.09±11.81 44.91±13.82 42.24±11.45 39.43±12.66 45.63±10.91 42.42±11.75 44.73±13.33 40.24±11.94 47.19±11.09 47.81±11.24 44.44±12.60 36.30±9.22 42.35±12.08 43.64±11.81 42.68±12.51 45.70±11.76 37.76±11.00 48.16±10.57 34.73±9.45 3.398 6.688 0.001 0.000 Stathmin（ng/mL）15.23±4.25 15.61±4.87 15.49±4.56 15.30±4.41 13.69±4.28 16.65±4.13 15.30±4.43 15.52±4.52 13.83±4.09 17.79±3.85 16.62±3.42 16.40±4.31 12.70±4.46 15.56±4.86 15.29±4.98 15.24±3.65 16.19±4.28 13.80±4.32 17.36±3.48 12.22±3.92 2.680 6.762 0.009 0.000

表3 死亡组与存活组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

表3 死亡组与存活组血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比较（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

组别死亡组存活组t 值P 值n 62 40 MIP-3α（ng/L）35.59±5.63 27.54±4.77 7.474＜0.001 CA125（U/mL）49.20±10.08 33.13±7.52 8.638＜0.001 Stathmin（ng/mL）17.77±3.55 11.59±2.69 9.409＜0.001

2.5 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平的相关性分析

食管癌患者血清MIP-3α 与CA125 呈显著正相关（r=0.428，P＜0.05），MIP-3α 与Stathmin 水平呈显著正相关（r=0.479，P＜0.05），CA125 与Stathmin水平呈显著正相关（r=0.449，P＜0.05）。

表4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 对预后的预测价值分析Table 4 Predictive value of serum MIP-3，CA125 and Stathmin on prognosis of patients with esophageal cancer

图1 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 预测预后的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of serum MIP-3，CA125 and Stathmin in predicting prognosis of patients with esophageal cancer

3 讨论

食管癌在全球范围内属于发病率高的消化道恶性肿瘤之一，临床上对于该疾病的治疗已有较大的进步，有效改善了患者的短期预后，提高其生活质量。血清肿瘤标志物在临床检测较为方便，可在一定程度上应用于食管癌的预后评估。

CA125 是重要的卵巢癌相关抗原之一，在癌变的卵巢上皮细胞表达，可释放至细胞间质，是诊断卵巢生殖细胞肿瘤和预后评估的重要标志物［6-7］。也有研究报道称，CA125 含有大量糖基，在晚期消化道肿瘤患者中表达显著升高，肿瘤切除或体积缩小后其表达水平也显著下降［8］。马雪芹等学者［9］的研究表明，食管癌患者CA125 表达水平显著升高，CA125 不仅对食管癌有较好的诊断价值，也是影响患者预后的独立因素之一。MIP-3α是由CCL20基因编码的趋化性细胞因子，可诱导白细胞移动至炎性反应部位，通过淋巴组织调节白细胞通量，参与机体局部炎性细胞浸润，也可通过不同的跨膜信号转导通路激活与细胞运动、侵袭、转移有关的基因，其表达水平与恶性肿瘤进展、转移或侵袭能力及预后密切相关［10-11］。王菀菀等学者［12］的报道称，肺癌患者血清MIP-3α的表达水平明显升高，也证实了该指标与恶性肿瘤疾病的关联性。Stathmin 是由149 个氨基酸组成的微管解聚蛋白，通过磷酸化调节自身活性影响细胞内微管系统的动力平衡影响细胞增殖，Stathmin 磷酸化导致活性降低，促进微管蛋白聚合，去磷酸化则促进微管蛋白解聚［13-14］。季语祝等学者［15］的研究发现，食管癌患者血清Stathmin含量显著高于健康人群，说明该血清指标与食管癌有关。本研究结果表明三项指标均与食管癌的发生存在一定关联性。

本研究认为血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表达水平与病情严重程度有关，对患者预后有一定的预测作用，因此对患者进行3年的随访，发现3年生存率为39.22%，死亡组患者入院时上述指标明显高于存活组。经ROC 曲线分析证实了上述血清指标对预后的预测价值。进一步分析发现联合检测预测预后的AUC 值明显高于单一检测，因此临床上可通过联合多项指标检测提高对预后预测的准确性。

综上所述，食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 呈高表达，且与肿瘤最大径、临床分期、分化程度、浸润程度、局部淋巴结转移具有显著的关联性，不仅有助于评估病情进展情况，也可用于预后判断，具有较高的临床应用价值。