噪音对动物学习和记忆的影响及其机制研究进展

彭鸿碧 朱万龙*

(1.云南省高校西南山地生态系统动植物生态适应进化及保护重点实验室，云南师范大学生命科学学院，昆明，650500；2.生物能源持续开发利用教育部工程研究中心，昆明，650500；3.云南省生物质能与环境生物技术重点实验室，昆明，650500)

噪音一直是人类面临的重要环境问题，噪声污染被认为是影响健康的重要因素之一[1]。有研究表明：长期暴露于噪音环境中的人和动物，其正常生理功能(包括听觉功能)会受到干扰[2]。高强度的环境噪音对听觉系统的影响，主要表现为听力损失和听觉敏感性阈值的提高；而对非听觉系统的影响，主要表现为对睡眠、情绪、血压的影响，可导致失眠、烦躁、血压升高等[3]。还有报道长期生活在噪音环境中的儿童，其注意力和学业水平明显降低[4]。

学习是人类和其他动物因试验或获得环境信息而改变其行为的过程，记忆是存储和检索信息的过程[5]。记住和使用有关食物和其他资源分配信息的能力对于动物的生存至关重要，研究发现，海马体是大脑中主要参与学习和记忆功能的区域[6]。已经证明海马中细胞的丢失损害了空间学习和空间记忆能力，此外，海马中新神经元的产生与某些类型的记忆形成有关[7]。内侧前额叶皮层(medial pre-frontal cortex，mPFC)参与认知和情绪信息的整合以进行注意力加工，并调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)对心理压力的反应[8]。目前界定学习和记忆能力的研究方法主要有Y型迷宫测定法、水迷宫测定法和跳台抑制回避实验[9]。为了进一步研究噪音对动物体学习和记忆的影响，本文主要综述了噪音对学习和记忆的影响，及其噪音影响学习和记忆的基本机制。

1 噪音对学习和记忆的影响

随着现代社会的快速城市化和工业化，噪音污染已成为危害人类健康的危险因素[1]。关于噪音对动物体学习和记忆的影响表现在多个方面，其中对动物体所刺激的噪音强度和噪音时间是决定噪音对动物体学习和记忆的关键因素，包括听觉和非听觉系统在内的生理功能可能因暴露于环境噪音而受损[9]，在听觉系统中，高强度的噪音暴露会损伤耳蜗中的毛细胞，诱发听力缺陷[10]。改变听觉通路上单个核团的神经编码过程[11]，并引起非听觉系统的功能紊乱，如睡眠障碍，认知功能损害[3]。在动物研究中，也有越来越多的证据表明长期强噪音对认知的影响，Manikandan等[12]人发现大鼠(Rattusnorvegicus)急性或慢性强噪音暴露后学习记忆能力受损，在应激后1 d、15 d和30 d内，动物超氧化物歧化酶、脂质过氧化水平与乙酰胆碱酯酶活性均显著升高。Kim等[13]也发现孕期噪音暴露会导致幼鼠生长迟缓，海马神经发生减少，空间学习记忆能力下降。同时有研究将成年昆明小鼠(Musmusculus)分别于噪音暴露后1、3、6周(80 dB SPL，2 h/d)进行水迷宫和跳台抑制实验，用以评价小鼠的学习记忆能力，结果表明，中等强度的噪音刺激对小鼠水迷宫和跳台抑制回避实验的学习记忆能力均有损伤，且噪音刺激时间越长，损伤越大。在噪音暴露后6周，有证据表明下丘、听觉皮层和海马中存在氧化损伤，海马中存在高度磷酸tau蛋白，下丘中神经元的听觉反应特性也有显著变化[14]。

2 噪音影响学习和记忆的机制

2.1 脑组织的氧化应激

氧化剂和抗氧化剂之间的平衡向氧化剂转移的转变被称为“氧化应激”。由于正常的细胞新陈代谢和环境因素，生物体内会产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)。ROS是高反应性分子，可以破坏细胞结构，并改变其功能。ROS的自由基已被证明在认知障碍过程中起着重要作用[15]，研究氧化损伤最常用的生物标记物是丙二醛(malondialdehyde，MDA)的测量，MDA是主要的脂质过氧化产物，可与蛋白质，磷脂和核酸的游离氨基反应并引起其结构修饰[16]，脂质对ROS的氧化敏感，ROS会发生氧化分解，生成MDA作为最终产物。通常在细胞损伤或疾病后细胞降解后会检测到高水平的脂质过氧化产物[17]。

在哺乳动物早期的生活中，哺乳动物的中枢神经系统经历了渐进的结构和功能发育，可能更容易受到环境因素的影响(如噪音)。海马是学习记忆的重要结构[6]，参与认知和情感信息的整合。在许多病理过程中，海马是第一个出现损伤的脑区。据报道，氧化应激可导致海马神经元凋亡。噪音作为一种听觉应激源，其可能沿着包括海马体在内的丘脑上升路径引起广泛的氧化应激。当氧化应激发生时，过氧化反应可产生MDA，通过交联蛋白质和核酸引起细胞毒性，造成机体损伤。大量研究表明，氧化应激增加是许多听觉核团以及对认知功能至关重要的脑区神经元变性的原因[18]。过度氧化应激以及过氧化损伤被认为是年龄相关性脑部机能障碍、认知能力下降、年龄相关性空间学习和记忆减弱的潜在原因。

2.2 学习与记忆的胆碱能机制

动物体的认知障碍与胆碱能系统功能障碍有关，有研究表明，胆碱能的下降可能导致记忆损伤，但记忆损伤可能是继发于注意力和新信息编码的缺陷。在人类的学习和记忆衰退的过程中，多种神经递质系统似乎受到损害，包括谷氨酰胺能、多巴胺能和胆碱能系统[19]。胆碱能假说认为胆碱能系统功能障碍是导致记忆衰退的原因之一。Drachman等[20]1974年首次证明胆碱能功能障碍与年龄相关的记忆障碍之间存在联系。研究发现，海马体是大脑中主要参与学习和记忆功能的区域。海马损伤的大鼠在Morris水迷宫中表现出空间学习和记忆功能的损伤，海马体与皮层相互连接，这两个区域都被研究者发现富含胆碱能突触。

2.3 动物应对环境刺激的恐惧调节

恐惧调节作为一种神经生物学工具，在实验者的控制下，一旦学习发生，就可能引发一组可测量的行为和生理反应。恐惧条件反射被认为是通过传递条件刺激(conditioned stimulus，CS)和非条件刺激(unconditioned stimulus，US)的路径趋同反应而发生的，情绪中性的 CS(如噪音)与情绪强烈、自然厌恶的US(如电击)在条件反射或习得性阶段配对，此过程被称为听觉恐惧条件[21]。在恐惧调节中，介导大鼠听觉恐惧状态的途径涉及CS和US途径，二者向外侧杏仁核(lateral nucleus of the amygdala，LA)单细胞的融合，来自处理听觉系统和体感系统的感觉系统的丘脑和皮质处理区域[22]。然后，LA直接通过其他杏仁核区域与中央核连接。中央核的输出然后控制恐惧反应的表达，包括相关的自主神经系统(例如，血压和心率)和内分泌(垂体-肾上腺激素)反应，从而形成恐惧调节的神经通路(图1)。

最近的研究表明，杏仁核对海马或纹状体依赖性记忆的调节主要是通过增强记忆的巩固而非最初的编码来实现的，对大鼠和其他实验动物的研究表明，对海马体的损害阻止了某些类型的空间记忆的形成，而对纹状体的损害则阻止了习惯性记忆的形成[24]。损毁杏仁核将影响动物和人对恐惧的表达和识别能力，已有研究表明，双侧切除杏仁核可导致动物的攻击行为和学习与记忆能力明显下降，且降低了动物的恐惧反应，进而抑制动物在应激条件下的恐惧调节。

2.4 噪音性听力损失

噪音作为一种听觉应激源，可导致动物体出现噪音性听力损失。噪音暴露是成年人获得性感音神经性耳聋的主要原因之一[25]。然而，噪音的破坏性影响并不局限于听觉系统，而是扩展到许多其他系统[2]，最近的研究表明，成年CBA/CAJ大鼠短暂暴露于高噪音下，导致大鼠产生不同程度的听力损失，在血液和海马中，噪音暴露后只观察到短暂的氧化应激，而在噪音暴露后3个月，发现大鼠出现了显著性的空间学习以及记忆缺陷，该缺陷与听力损失程度呈正相关[26]。Belanger等[27]发现暴露在爆炸和爆炸波等过度噪音水平下的士兵经历了严重的噪音性听力损失(noise-induced hearing loss，NIHL)和耳鸣以及认知缺陷和记忆障碍。动物研究表明，噪音暴露的潜在影响是NIHL后认知脑听觉输入的变化，其存在是由听觉脑和认知脑之间的联系、CBA/CAJ年龄相关性听力损失的小鼠海马退化和空间记忆的退化所支持的，单侧NIHL对大鼠海马神经发生具有抑制作用[28]。

2.5 动物的激素分泌

研究表明，噪音刺激交感神经系统并引起应激反应，噪音诱发的活动通过听觉丘脑经杏仁核中央、下丘脑外侧和内侧至室旁核和弓状区的连接传导，激活内分泌功能的2个主要组成部分，包括HPA轴和弓状区[29]。HPA轴的激活使促肾上腺皮质激素(corticotropin，ACTH)和皮质酮水平升高。诱导弓状区增加肾上腺皮质激素和β-内啡肽样物质的合成，这些物质被传递到下丘脑外的脑区，肾上腺皮质激素是HPA轴的一个重要组成部分，它及其前体促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)是在应激反应中产生的。HPA轴的长期激活可导致激素平衡紊乱，甚至导致严重的神经精神障碍[8]。大量研究表明，慢性应激或长期处于糖皮质激素对啮齿动物海马神经元形态、神经增殖和体积[30]、mPFC体积和功能有负面影响[31]，以及细胞增殖和杏仁核形态和功能也对学习记忆产生了极大的影响[32]。

2.6 髋关节的改变与NMDA受体的介导

噪音是一种环境压力，有明确的迹象表明，慢性噪音应激导致持续性记忆障碍、精神障碍和分离障碍。空间学习和记忆是由不同的大脑区域，特别是臀部协调进行的。有研究显示，空间学习和记忆与髋关节有关，髋关节参与认知和情绪信息的整合，调节HPA对心理应激的反应。由于海马结构的功能和形态变化，学习和记忆表现出年龄相关性下降，年龄相关性损害并扩展到空间记忆任务。在许多病理过程中，如创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)和年龄相关性损伤中，髋关节是第一个显示损伤的脑区。因此，髋关节的改变，特别是氨基酸神经递质及其受体的改变，将是噪音引起认知障碍的基本机制。脑内氨基酸类神经递质含量的变化与中枢神经系统(central nervous system，CNS)退行性疾病、脑损伤和认知功能障碍有关。谷氨酸(glutamic acid，Glu)和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)分别是中枢神经系统的主要兴奋性和抑制性神经递质，兴奋和抑制信号的整合是神经元通讯的基本属性。因此，与学习和记忆相关的突触可塑性需要保持足够的兴奋和抑制水平。有学者的研究表明，大鼠暴露于噪音条件下，髋关节Glu含量增加，在大鼠髋部出现了Nissl体的损伤，GABA含量降低，可能影响突触可塑性，进而导致空间学习记忆障碍。此外，NR2B亚基的内化以及NMDA受体的介导也可能是导致学习与记忆障碍的主要机制。NMDA受体是一种异质配体门控离子通道，介导突触功能，如长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)[33]，NR2B亚基是NMDA受体的关键结构和功能组分，在学习和记忆中起着重要作用[34]。已有研究证实，NR2B的内化是由于Glu升高引起的NR2B过度激活，导致其在细胞膜中的密度降低，并调节了反馈的神经元功能，此外，NMDA受体参与了海马的突触可塑性、萎缩和神经元死亡，进而导致学习和记忆障碍。

3 结语及展望

本文主要综述了噪音对动物大脑和行为记忆影响的各个方面，及其影响的基本机制，并提出了一些有待进一步研究的课题。这包括日间和夜间交通噪音对神经发育、神经递质系统、免疫系统和行为的影响，以及环境噪音与免疫系统之间的复杂相互作用。进一步的研究方向包括某些音乐对行为和大脑的可能的有益影响以及急性噪音对动物体行为记忆产生的急性应激，对于提供噪音如何改变大脑功能的进一步细节的研究至关重要。最后，虽然目前的证据通常表明慢性噪音应激与动物的大脑和行为损伤有关，考虑到人类疾病在任何其他动物物种中的不完全复制[35]，需要谨慎地将实验动物模型的发现推广到对人类的预防和治疗中。