中枢系统在耳鸣中作用机制的研究进展

邬信芳，高伟，李钦

(1.滨州医学院临床医学院，山东 烟台 264000；2.山东第一医科大学临床医学院，山东 泰安 271000；3. 山东省临沂市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，山东 临沂 276000)

0 引言

耳鸣是指耳蜗在没有接收外界声音刺激而出现的幻觉的声音感知[1]，是一种客观不存在的主观感觉，被美国听力学会定义是为“非外部声音产生的听觉感知，常被形容为嘶嘶声、嗡嗡声或尖声铃声”[2]，可以为单侧也可以为双侧的。临床上多种疾病可以引起耳鸣，为耳鼻喉科常见症状，其发病率随年龄的增加而稳步提升，于60-69 达到高峰[3]，是困扰中老年患者的一种常见的临床症状，其可伴随其他症状如听力下降、耳闷等。研究发现耳鸣可以明显增加人们患抑郁、焦虑、睡眠障碍等疾病的的风险[4,5,7,8]，数据显示人群中15-20%的耳鸣患者中，其中有大约1-3%其生活质量受到严重的影响。数据统计中国耳鸣患病率大约有14-15%的[6]，美国每年大约有5000 万人出现耳鸣[4,6]，而随着工业噪音加重、老龄化人口的增加和心血管疾病患病率的提高等，耳鸣也处于日趋增长的趋势，了解耳鸣的原因及发病机制，指导有效的治疗方案成为解决耳鸣的关键。

耳鸣的发病机制，传统研究基于外周听觉系统即耳科疾病，但水杨酸注射及噪音暴露等耳鸣动物模型的建立，发现切断蜗神经后仍然存在耳鸣的症状，但中枢听觉系统却出现结构及功能变化[7]，把耳鸣机制推向了“中枢化”。中枢听觉通路大体包括耳蜗核、上橄榄核、外侧丘系、下丘、内侧膝状体、听觉皮层等，及非听觉中枢系统边缘系统，其各神经元之间递质的交换异常、信号的传导异常、结构的重塑等都会导致耳鸣的产生，接下来根据听觉系统各核团和边缘系统在耳鸣的异常展开论述，了解耳鸣的机制。

1 耳蜗核

耳蜗核为听觉中枢系统中第一级神经元突触的所在地，由耳蜗背侧核(Dorsal cochlear nucleus,DCN)及腹侧核(Ventral cochlear nucleus,VCN)所构成。作为听觉神经纤维输入大脑的第一接受者，在耳鸣的产生过程中起着重要的作用，有研究认为耳蜗核是耳鸣的触发点。Wu[9]和Marks[10]等人发现长时间噪音暴露所引起的耳鸣动物模型中DCN 的梭形细胞自发放电率明显增强、同步性增强，而梭形细胞作为耳蜗核主要的输出神经元，说明高级听觉中枢的异常激活与 DCN 内梭形细胞自发放电明显相关，Brozoski 等人[11]发现噪声暴露前的DCN 损伤可防止啮齿动物产生耳鸣，但DCN 病变无法阻止已发生的耳鸣，提示DCN 可能是耳鸣的必要的触发点，而非慢性长期信号的必须来源。水杨酸钠或噪音暴露诱导的动物耳鸣模型中都出现刺激时间依赖性可塑性(stimulus-timing dependent plasticity，StDP)的病理改变，进一步导致自发放电率及同步性的增加，说明梭形细胞可塑性的改变在耳鸣中起着非常重要的作用[12]。

从神经递质方面出发，耳鸣模型中当耳蜗输入信号减少时，DCN 会出现抑制性神经递质减少，包括Y-氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)和甘氨酸[13,14]，相反其兴奋性神经递质增加，表现在耳蜗核不同区域的囊泡谷氨酸转运体增加[15]，耳蜗核的这种去抑制及兴奋性的增加导致了听觉初始通路过度兴奋，为听觉高级中枢的兴奋奠定了基础。VCN 同DCN 一样自发放电率增加促进脑干中耳鸣的产生[16]，Fang 等[17]利用水杨酸诱导耳鸣的大鼠中VCD 突触小泡增多，突触后密度增加，反应突触再生的生长相关蛋白及胶质纤维酸性蛋白明显增多，导致耳蜗核多动症的出现，中枢兴奋性进一步引发耳鸣。

2 下丘

下丘接收外侧丘系的传入，是听觉通路中重要的中继站，整合听觉信息转递给大脑皮层，在信号传导过程中起着承上启下的作用。早期研究表明噪音暴漏诱导的耳鸣小鼠可以发现下丘的自发活动明显增强，提示下丘可能在耳鸣的发生中起着重要的作用。Berlot 等[18]在借助功能性磁共振发现耳鸣患者下丘对非首选频率的反应明显增强，表明耳鸣患者的下丘所受抑制降低，表现出下丘的过度活跃，这与Dang 等[19]发现的耳鸣豚鼠下丘抑制性神经递质受体GABA-α1 受体亚单位表达显著减少相一致，即下丘所受抑制性减低，表现出相对兴奋性的增高。

GABA 是中枢神经系统重要的抑制性递质，在下丘的声音信息加工、频率整合和时间空间编码调节中具有重要作用，Argence 等[20]发现在进行的单侧听力剥夺实验中，对侧下丘谷氨酸脱羧酶表达明显下降，而谷氨酸脱羧酶是合成GABA 的关键酶，这间接表明听力剥夺后对侧下丘发生了GABA 的下调，可被认为下丘和耳鸣相关。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神经元的胞体通常位于听觉系统以外，但纤维末梢广泛存在于中枢的大多数听觉核团，故其主要作用是对声音觉察并进行调控，研究发现耳鸣动物模型中下丘5-HT 于对照组相比增高，5-HT 系统通过增加GABA 能神经元的放电而引起抑制性中间神经元的兴奋来抑制下丘GABA 能神经元的自发性活动，从而引起下丘的抑制性降低，兴奋性的相对增高[21]。有耳鸣样行为证据的小鼠显示，下丘中突触兴奋和抑制的平衡发生了变化[22]。这些证据都显示下丘作为中脑重要的中继站，其兴奋性与抑制性的打破在耳鸣的产生过程中担当着重要的角色。

3 丘脑

丘脑是人体最重要的感觉传导接替站，除嗅觉外全身所有感觉的传导通路均需要在丘脑换元投射到大脑皮层，并接受大脑皮层的下行投射，内测膝状体作为丘脑中听觉通路的换元站，其对下级信号的简单处理传递，可能直接门控皮层中异常听觉-耳鸣的发生。Han、Xu 等[23,24]利用功能磁共振成像发现耳鸣患者与正常对照组相比丘脑、前扣带回、额下回等的功能性连接显著升高，网络联系增加，丘脑分布着与大脑区域的广泛的异常连接，揭示着丘脑在耳鸣中可能存在的“门控”作用。Tae 等[25]也利用磁共振成像技术发现耳鸣患者的丘脑出现了局部异常扩张，这种异常的变化可能是意味着丘脑的听觉控制功能出现障碍。Vianney 等[26]在水杨酸钠诱导耳鸣的动物模型中观察到耳鸣大鼠丘脑皮层出现异常节律，α波段的减少、γ波段的增加以及神经元同步性的增加，改变了丘脑皮质的回路之间的通讯方式，出现耳鸣失抑制即丘脑异常活跃。丘脑的异常放电(丘脑皮层节律紊乱)与许多神经系统疾病包括耳鸣有关，其节律紊乱可能是由于丘脑水平的感觉门控中断引起的[27]。Sametsky等人[28]动物研究表明，听觉丘脑中GABA能抑制增加，也可能与丘脑皮层节律紊乱有关，这是耳鸣的丘脑基本病理生理改变，但是Barry 等[29]研究发现内测膝状体的自发放电率的增高与听损伤和/或耳鸣有关，但并不是耳鸣的特有的神经体现。丘脑在耳鸣中的门控作用所涉及的神经通路尚未清楚，需进一步研究发现。

4 听觉皮层

听觉皮层分为初级听觉皮层和高级听觉皮层，其作为听觉通路的最后一站，其作用是直接决定听觉是否存在。上述我们提过的Vianney 等[26]在耳鸣大鼠中观察到的丘脑皮层出现的异常节律及皮层神经同步性的增加，我们在耳鸣患者身上发现同样了的结果[30]，进一步证实了我们的实验结果。水杨酸诱导的耳鸣大鼠发现其听皮层会表现出一定的多动性，但具体机制不详[31]。Zhao 等[32]利用水杨酸诱导的耳鸣大鼠中发现其控制神经细胞生长、分化和突触可塑性的Ca2+/钙调蛋白激酶Ⅱ/cAmp 反应元件结合蛋白其信号通路上调，加强了听觉皮层突触的可塑性，说明听觉皮层在在耳鸣中发生作用。研究发现，水杨酸诱导的耳鸣动物模型中表现出耳蜗外周输入的减少，但听觉皮层及以下听觉中枢系统声音诱发活动却出现异常增加，我们称之为“中枢增益效应”，这种中枢增益在中枢听觉系统沿着听觉通路呈现进展性的增加，即听觉皮层达到最高[33]。

就神经递质方面，Brozoski 等[34]利用质子磁共振波谱在噪音暴露建立的耳鸣大鼠中发现初级听觉皮层A1 区兴奋性神经递质谷氨酸呈现中度双侧的升高，表现出听皮层的异常兴奋，怀疑兴奋性神经递质的增加导致了耳鸣的发生，Miyakawa 等[35]利用基因敲除的方法减少听觉皮层谷氨酸脱羧酶65 (glutamate decarboxylase 65，GAD65)的表达，减少皮层GABA 的表达，发现敲除后的小鼠出现了耳鸣的症状，听觉皮层抑制性的减少直接决定了耳鸣。作为听觉信号的最后接收器，听觉皮层异常兴奋直接决定了耳鸣的产生。

5 边缘系统

边缘系统属于非听觉中枢部分，主要由海马结构、海马旁回，扣带回及杏仁核等组成，虽然属于非听觉系统，但其与其他脑组织(大脑皮层、脑干、丘脑)存在着广泛的联系，在间脑、中脑及大脑皮层之间起着重要的沟通作用，在调节情绪、控制情绪、记忆、学习等方面发挥作用，近年来越来越多的研究表明边缘系统参与耳鸣的形成。噪音暴露诱导的耳鸣小鼠于第28 天开始出现听皮层低频波动幅度降低，杏仁核低频波动幅度升高，提示听觉脑区与边缘系统的功能连接性下降，研究显示了噪音暴露耳鸣患者的神经改变，不仅发生在中枢听觉系统，而且边缘系统也参与[36]。杏仁核在处理情感信息方面闻名，但在声音处理中也很重要，因其接受内侧膝状体和次级听觉关联区的直接神经元的输入。水杨酸作为耳鸣常用诱导剂，Chen 等[37]局部应用于杏仁核时听皮层A1 区中的局部场电位响度大大增加，神经元神经兴奋增加。

海马属于边缘系统的重要组成部分，在学习、记忆等方面发挥着重要作用，为听觉皮层提供输入，并直接或间接接收听觉相关皮层的听觉输入，考虑是耳鸣的潜在发病机制，乙酰胆碱是调节海马突触可塑性的必要神经调节剂，Zhang 等[38]在噪音暴露的耳鸣豚鼠中利用免疫组化发现海马区尤其是海马齿状回、CA1 和CA2 区囊泡乙酰胆碱转运体明显下降，与耳鸣严重程度呈现负相关，提示海马突触处理在耳鸣病理生理中发挥作用。在水杨酸诱导的耳鸣动物模型中可以观察到其海马CA1 区神经元自发放电频率明显增加，进一步证明了海马参与了耳鸣[39]，Yu 等[40]也验证了这一实验结果，其还进一步通过电刺激海马CA1 区域观察到在听觉皮层有79.3%的神经元对其有反应，猜测海马除参与耳鸣外还可能对听觉中枢神经有调节作用。GABA 受体的正常数量和功能是维持大脑兴奋性和抑制性平衡的关键，水杨酸诱导的耳鸣大鼠利用正电子发射计算机断层扫描后在海马、扣带回皮层等区域出现GABAA 受体结合增强[41]。边缘系统在耳鸣中的所出现的这一系列变化不仅揭示了其在耳鸣中的参与作用，也很好的解释了耳鸣患者精神疾病(焦虑、抑郁、失眠等)患病率高的原因。

综上所述，耳鸣的发生发展过程中，中枢神经系统占有非常重要的作用尤其是听觉通路，耳蜗核作为第一站，可能起到“闹钟”的作用，触发耳鸣的产生，是耳鸣产生的前提。下丘作为听觉信息的整合点，其抑制性及兴奋性平衡的打破催化耳鸣的发生发展。丘脑作为听觉系统的中继站，其整合上行信息及下行信息于听皮层，在耳鸣信息传导中起到门控的作用。听觉皮层作为所有信息最后的接受点，直接产生耳鸣的感知。非听觉系统部分边缘系统则参与了耳鸣的形成。相信随着研究技术的发展，中枢机制会得到进一步的阐述，为治疗提供更好的指导。