糖尿病血管病变的研究进展

李霞，张惠莉

(1.青海大学，青海 西宁 810000 2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000)

0 引言

据2017 年国际糖尿病联盟(IDF)发布的数据，成人糖尿病患病人数呈持续性增长，截止到2017 年，全球约有500 万人死于糖尿病[1]。糖尿病(T2DM)是一种世界范围内发病率高的代谢性疾病。糖尿病的特点是慢性高血糖和细胞稳态改变，导致弥漫性血管损伤和多器官功能障碍[2]。糖尿病血管病变分为大血管病变和微血管病变。一些研究报告表明，由于对相关代谢及血压的严格控制，糖尿病血管并发症的发生率在过去几十年呈下降趋势，但只在某些血管并发症中下降趋势明显，如肾衰竭和神经病变。其他糖尿病血管并发症，如冠心病、糖尿病视网膜病变的发生率下降趋势不明显[3]。因此，在预防和改善糖尿病血管疾病方面仍需要进行深入的研究。

1 血管解剖——从大血管到微血管

从冠状动脉到微小毛细血管由四种成分组成——弹性动脉、肌性动脉、阻力血管和毛细血管——每一种都代表一个不同的血管系统，在循环中扮演不同的角色。弹性蛋白和胶原蛋白是弹性动脉和肌性动脉的主要结构蛋白，分别为血管壁提供机械强度，使血液从心脏传导到周围器官。动脉血管网的基本结构表现为弹性蛋白和血管平滑细胞的递进变化。肌性动脉以胶原蛋白和血管平滑肌细胞为主。在阻力血管和毛细血管中，血管平滑肌细胞变得越来越稀疏，直到在末端分支中只有一层细胞。血管平滑肌细胞在血管床有不同的胚胎起源，近端弹性动脉和肌性动脉血管来自外胚层组织，阻力血管来自中胚层组织。微循环的形成是这些中胚层组织血管复杂的生成过程的结果[4]。

2 微血管和大血管病变之间的联系

目前被认可的假设是微血管损伤是非特异性损伤，具有全身性发病特点，最终导致大血管病变风险的增加。认为高血糖引起的氧化应激参与了这一病理生理机制，氧化应激持续破坏微血管，并通过血管的改变加速动脉粥样硬化[3]。

3 微血管病变的预测价值

据IDF 估计，将近49%的糖尿病患者没有得到诊断[1]。有研究表明微血管病变可能先于明显的高血糖出现。在糖尿病确诊之前，就已经存在早期和进展性的微血管病变[5]。糖尿病微血管病变的检查，如眼底检查、尿蛋白排泄率等，因其无创、简单易行、价格便宜等优点，可在临床上普遍应用，提高糖尿病的早期诊断，改善糖尿病患者的预后，减少糖尿病患者心血管死亡的风险。

4 糖尿病血管病变的治疗展望——靶向治疗

尽管糖尿病血管病变机制尚未完全阐明，目前普遍认为与遗传易感性、高血糖、胰岛素抵抗、慢性低度炎症状态和过量脂肪酸等增加氧化应激，激活蛋白激酶C 途径，激活已糖胺通路，增加晚期糖基化终末产物，从而导致血管损伤——血管炎症、血管收缩、血栓形成和动脉粥样硬化[3]。糖尿病和非糖尿病患者血管疾病的发展都始于血管内皮细胞的功能改变。内皮功能障碍是糖尿病的的早期特征。并可能早于糖尿病微血管病变。与非糖尿病患者不同，糖尿病动脉粥样硬化斑块中脂质和巨噬细胞含量较高，纤维帽一般较薄，坏死核较大，增加了斑块的易损性，使板块更易发生破裂。因此，更有针对性的，针对糖尿病的方法来降低糖尿病血管疾病的发病率和死亡率就显得尤为重要。

4.1 减少线粒体活性氧(mtROS)的产生

大量证据表明，以产生过量mtROS 为特征的线粒体功能障碍，通过直接影响对血管调节至关重要的蛋白信号传导作用，导致糖尿病内皮功能的急性和慢性损害[6]。转录因子FOXO1是一种重要的血管生成调节因子，Foxo1 通过增加编码糖异生的限速酶的基因表达来促进肝脏葡萄糖生成失调[7]，在糖尿病的发展过程中发挥着病理作用。Yundi Shi 等人[8]对FOXO1 的研究发现，在体外，用AS1842856 或FOXO1 siRNA 治疗可消除高糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的凋亡和改善的毛细血管形成。抑制FOXO1 可以减轻线粒体网络的改变，并显著抑制ECs 中高糖诱导的 (mtROS)过量产生。高血糖可以增强动力相关蛋白1 的表达和线粒体裂变所需的蛋白Ser616 的磷酸化作用，这些发现表明FOXO1 对于维持ECs 中的线粒体数量和功能至关重要，FOXO1 有望可以成为糖尿病微血管并发症的治疗靶标。Wu Y[7]等人通过研究得出Foxo1- ser276 是确定的控制Foxo1 生物活性和相关代谢性疾病的新靶点。通过对线粒体特异性靶点的进一步研究，有可能产生更多新的治疗方法，通过减少糖尿病介导的过度mtROS 的产生，预防和治疗糖尿病血管病变。

4.2 减少内质网应激

内质网负责蛋白质的产生和正确折叠，高血糖会破坏内质网的稳态，导致错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网中积累直到被正确折叠或破坏。当内质网被错误折叠或未折叠的蛋白质的聚集时，未折叠蛋白反应就会被激活，伴侣蛋白的表达上调以帮助内质网蛋白折叠，这种情况称为内质网应激。急性内质网应激是适应性反应，可帮助细胞恢复到正常状态。长期持续的内质网应激反应可能最终导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。通过对参与内质网应激信号通路的研究，可产生出抑制相关通路靶点的药物，减少内质网应激造成的内皮功能受损[9]。

4.3 补充C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白13(CTRP13)

CTRP13 是一种可改善动脉粥样硬化和血管钙化的分泌脂肪因子，Cheng Wang[10]等人通过小鼠实验研究得出，CTRP13可通过增加GTP 环水解酶1 的表达和四氢生物蝶呤(BH4)水平改善eNOS 偶联。更重要的是，CTRP13 挽救了高糖诱导的抑制蛋白激酶A (PKA)活性。PKA 活性的增加增强了过氧化物酶体增殖物激活的受体抑制的磷酸化及其对GCH1 启动子的招募，从而激活GCH1 转录并最终使内皮细胞舒张。证明了CTRP13 通过调节GCH1/BH4 轴依赖的eNOS 偶联改善糖尿病小鼠内皮功能，提示了 CTRP13 对糖尿病血管病变的治疗潜力。

4.4 抑制凝血酶信号通路

糖尿病患者凝血功能异常，凝血酶在其中起关键性的作用。越来越多的证据表明，凝血酶通过激活蛋白酶激活受体(PARS)促进血管功能障碍的发展。AriefRahadian[11]等人的研究显示，凝血酶抑制剂达比加群可显著减轻糖尿病小鼠内皮功能障碍，且不改变血糖等代谢参数。达比加群不影响内皮依赖性血管舒张。达比加群可降低糖尿病小鼠主动脉炎症分子(如MCP-1 和ICAM-1)的表达。凝血酶增加这些炎症分子的表达和IκBα的磷酸化。凝血酶显著地损害了野生型小鼠主动脉环的内皮依赖性血管反应。凝血酶信号通路可能是糖尿病患者潜在的治疗靶点。

4.5 减少血清外泌体(SExos)介导的通路

SExos 是由细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，通过胞吐作用释放到胞外基质中。HuinaZhang[12]等人的研究证明，db/db 小鼠和糖尿病患者的血清外泌体介导的Arg1 升高，是糖尿病和肥胖条件下内皮功能障碍的关键因素。并阐明了SExos在调节内皮功能和血管稳态中的重要性。SExos 介导的精氨酸酶1 的传递可抑制NO 的产生，从而损害内皮功能。但其具体机制尚不明确，有待进一步的研究。通过对血清外泌体(SExos)介导的信号通路的研究，可能为糖尿病血管病变患者提供新的治疗靶点。

4.6 外源性C 肽的补充

C 肽是胰岛素原在蛋白水解酶的作用下分裂而成的与胰岛素等分子的内源性肽类物。C 肽在1 型糖尿病和晚期2 型糖尿病中的含量几乎为零或严重减少。几十年来，在生物学上C肽一直被认为是无功能的，并被简单地认为是功能性β细胞质量的生物标记。然而，该领域的最新进展表明，除了作为功能性β细胞质量的生物标志物外，C 肽是一种生物活性分子，对多种外周细胞靶点具有生理作用。在动物实验及体外人体动脉模型中，均得出C 肽通过降低高糖诱导的VCAM-1 的上调和IL-8 和MCP-1 的分泌，从而减少了单核细胞U-937 对内皮细胞的粘附，降低了内皮细胞功能障碍。同时C 肽可能抑制了导致糖尿病血管功能障碍的关键因素——平滑肌细胞的增殖。C肽通过降低内皮细胞中VCAM-1 和Pselectin 的表达，降低了血管中内皮细胞的相互作用。C 肽的这种抗炎活性也可以延伸到葡萄糖活化的单核细胞和肺上皮细胞，可能导致体内几种促炎细胞因子(IL-1、IL-6、MIP-1 和TNFa)的血浆水平下降。因此，C 肽能够作用于不同的细胞靶点，降低炎症应激，从而逆转内皮细胞功能障碍。大量研究证明炎症是糖尿病的早期特征，并可能通过自身免疫放大炎症反应，破坏胰岛素的β细胞。C 肽可能不仅仅是一个胰岛素合成的旁观者，而且可能直接作用于β细胞。β细胞的功能质量的保留，以及C 肽的分泌能力，是保护外周靶细胞免受糖尿病损害的关键作用[13]。C 肽对糖尿病血管病变的治疗潜力需要在临床试验中进一步探索。

5 总结

综上，尽管积极调节相关代谢及控制血压，但对降低糖尿病血管病变发生率效果不太显著，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更易发生血管意外。因此寻找糖尿病血管病变患者的早期诊断方法及针对性治疗方法来降低糖尿病血管病变的发病率和死亡率就显得尤为重要。目前糖尿病血管病变的新型治疗靶点已在体外实验中得到证实，在不久的将来可能会研究出新的靶向治疗药物，预防和治疗糖尿病血管病变。