晚期非小细胞肺癌一线靶向药物为基础的联合治疗模式探索

秦红亚，刘瑞娟

(1.济宁医学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000)

0 引言

众所周知，肺癌是当前全球最常见的癌症，发病率、死亡率呈逐年上升趋势。肺癌中最主要的组织学类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，占所有类型的80%-85%。多数NSCLC 患者出现症状就诊时已出现局部进展或转移，无法手术切除，以往明确诊断的患者主要行规律化疗以求延续生命，但总生存期(OS)仍不到2 年，预后不佳[1]，随着分子检测技术的提高及分子靶向疗法的使用，NSCLC 的治疗在过去十年间得到了非常快速的发展。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的发现彻底改变了晚期NSCLC 的传统治疗方式。EGFR 是亚裔患者主要的驱动基因，多发生于不吸烟、女性、腺癌患者中[2]，对于晚期NSCLC患者，在使用EGFR-TKI 之前测试致敏突变，基因检测阴性的患者传统放化疗仍为一线治疗方式，而阳性的患者则首先考虑口服靶向药物[3]，但如何克服耐药是医学界面临的一大问题。近来，血管靶向药物、免疫治疗也成为治疗肺癌的两大利器。本文将对EGFR 基因突变及以靶向药物为基础的联合治疗模式研究进展进行综述，希望在晚期NSCLC 患者的管理上有所帮助。

1 EGFR 基因突变

EGFR 是HER/ErbB 受体酪氨酸家族的成员，表达于细胞表面，调节细胞的增殖及凋亡等正常生理过程，EGFR 突变后过表达导致细胞的增殖、侵袭及转移增加，而细胞凋亡减少，从而发挥促癌效应。不同种族之间的EGFR 突变率有所不同，在美国约为10%-15%，而在亚洲则约为30%-40%，且以女性、不吸烟、腺癌者多见[1-2]。EGFR 基因主要在18-21 外显子区域发生突变，而19 外显子缺失突变(19Del)及21 外显子L858R 点突变两者约占所有位点突变的90%[4]。研究发现不同位点突变在靶向药物治疗后疗效有差异。一线靶向治疗的19Del 突变的晚期NSCLC 患者的PFS 较21-L858R 突变患者延长，但OS未见差异[5-6]，二线使用吉非替尼前者PFS 较后者延长也有统计学差异(P＜0.05)[6]。在LUX-Lung6 中，对于19Del 患者，阿法替尼和化疗的OS 分别是31.4 个月 vs 18.4 个月(HR=0.64，P=0.023)，在L858R 患者中未发现明显差异[7]。由此可见，或许19Del 突变患者对EGFR-TKIs 更敏感，效果更好，而对于哪种TKIs 更敏感也有相关研究。LUX-Lung[7]研究发现19Del 患者中阿法替尼对比吉非替尼具有更高的ORR 及PFS，OS 无明显差异[8]。韩国的一项真实世界研究显示一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗19Del 突变患者的中位PFS 分别为19.1、15.0 和16.3 个月，阿法替尼较一代EGFR TKI 显著延长了19Del 患者的PFS(P=0.01)，吉非替尼、厄洛替尼之间未见差异[9]。加拿大的一项真实世界研究则分析了阿法替尼、一代靶向药物对不同亚型患者的OS 获益，结果显示19Del 组阿法替尼治疗的中位OS 较一代TKI 生存获益明显(48.8 vs 26.4 个月)，L858R 点突变患者两组未见差异(25.4 vs 20.6，P=0.74)[10]。进一步证明了对于不同亚型突变患者，不同的治疗方案有着不同的生存获益，也提示我们未来可进一步深入研究EGFR 亚型的细分治疗，使肺癌治疗向着更精准的方向迈进。

2 EGFR-TKI 及获得性耐药

对于EGFR 检测阳性患者，相比较传统放化疗，靶向治疗为更优选择[3,11]，一代靶向药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，均被证实对EGFR 阳性晚期NSCLC 患者疗效优于化疗，PFS 明显延长，生存质量显著提升，但是OS 未见差异[12-16]。从既往研究来看，三种药物疗效相似，安全性方面可以推断为埃克替尼优于吉非替尼、厄洛替尼[15-16]。一代靶向药物可与EGFR 胞内区可逆性结合，形成的复合物可在一定情况下分解使得EGFR 重新磷酸化具有活性从而导致疾病进展，因此便催生出不可逆的第二代TKI，包括达克替尼、阿法替尼等，两者与一线EGFR-TKIs 对比PFS、OS 均显著提高，同时阿法替尼对非经典突变患者及无神经系统转移的年轻患者疗效优越，可作为一线首选治疗药物[7,10,17,18]。二代TKI 对EGFR 抑制更为广泛，因此，更易导致皮疹等不良反应，并且随着靶向药物的广泛使用，近来临床发现在使用1 年左右一、二代靶向药物之后，会不可避免产生耐药，耐药机制多为20 外显子T790M 突变，因此三代经典药物奥西替尼应运而生。在不可逆的第三代TKI 研究中，最出彩的即奥西替尼的AURA 系列研究，从其I 期及扩展性研究、II 期、III 临床期研究中可以看到对一代、二代靶向药物耐药的T790M 突变患者效果优异，不同剂量的奥希替尼对既往TKI 治疗失败的患者都有明显的疗效，同时对于脑转移患者一线应用，奥希替尼较化疗有明显优势[19-21]。2017 年的FLAURA研究发现奥西替尼一线用于EGFR 阳性晚期NSCLC 患者较一代EGFR-TKIsPFS 提升8.7 个月(18.9 vs 10.2 个月，P＜0.001)，并且奥西替尼安全性更好[22]，而近期一项随机对照试验结果出炉，奥西替尼的中位OS 可达到38.6 个月，优于阿法替尼及厄洛替尼[23]。奥西替尼用于一线及耐药后治疗效果优越，但是遗憾的是，也会不可避免继发耐药，耐药机制主要包括：(1)EGFR依赖型如EGFR 突变、扩增、缺失；(2)EGFR 非依赖型如旁路基因突变、组织学转化和表型改变，C797S 及Met 扩增所致耐药占比最多[24]。C797S 更易发生在19Del 突变患者中，T790M 和C797S 在等位基因上的定位可能有助于确定C797S 的治疗策略，如果C797S 和T790M 是反式的(即在不同的等位基因上)，耐药细胞可能对第一代和第三代EGFR-TKI 的组合敏感，然而，如果C797S 和T790M 是顺式的(即在同一等位基因上)，耐药细胞对所有EGFR-TKI 都有抵抗力[25]。因此耐药后首先建议进行再次基因检测，下一步的治疗也更加个体化，不同的耐药机制有着不同的治疗方案，需要进一步探索。洛西替尼作为第三代EGFR-TKI 中的一员，也是针对T790M 的不可逆共价抑制剂。在I/II 期临床试验中，针对靶向药物治疗后耐药的T790M阳性的非小细胞肺癌患者，洛西替尼的ORR 为59%，中位PFS为13.1 个月，毒性可控、可耐受[26]。目前有多种三代靶向药物在临床前及临床试验阶段，如AZD3579、YH25448 等，第四代靶向药也尚未研发成熟，例如EA1045、JBJ-04-125-02，期待最终的结果。

3 EGFR-TKI 联合治疗模式

虽然靶向药物的使用明显提高了患者的生存期，改善了患者的生存质量，但因不可避免继发性耐药，需要我们寻求更加有效的治疗模式来延缓或减少耐药的发生，越来越多的研究证明，在靶向药物治疗的基础上联合化疗或抗血管生成药物等联合治疗模式可能会发挥作用。

3.1 EGFR-TKIs 联合化疗

EGFR-TKIs 与化疗连用有助于发挥疗效是因为一方面靶向药物能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，另一方面肿瘤组织中可能同时存在野生型、突变型肿瘤细胞，因此理论上靶向药物联合化疗疗效更佳[27]。对于EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 癌患者，埃克替尼或吉非替尼联合化疗作为一线治疗方式可显著改善患者PFS，虽然联合治疗增加了白细胞减少和肝功能损害的发生率，但观察到的不良事件是可控的。OS 获益需要进一步验证[28-29]。Zhao 等人的一项荟萃分析纳入了18 项随机对照试验共4628 例EGFR 阳性晚期NSCLC 患者，比较了12种不同的治疗方法，包括多种EGFR-TKI 单药、以铂类为基础的化疗及联合治疗(阿法替尼加西妥昔单抗，厄洛替尼加贝伐单抗，吉非替尼加化疗和奥西替尼加化疗)，发现奥西替尼或吉非替尼联合培美曲塞化疗具有最佳的PFS 和OS，尤其对19Del及L858r 突变患者[30]。潘等人回顾性分析了77 例晚期EGFR阳性NSCLC 患者，证实了在口服一代EGFR-TKIs 的基础上同步联合培美曲塞+铂类化疗方案较单独应用EGFR-TKIs 能够延长患者PFS，不良反应可耐受，且可能对于转移程度低的患者优势更为突出[31]。还有研究发现，先化疗后靶向与先靶向后化疗相比近期疗效差异显著，但两者在PFS、OS 和不良反应上未见明显差异[32-33]。因此靶化联合治疗模式或许可作为EGFR阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗方案，但给药顺序及优势人群仍未明确，需要更多临床前瞻性研究进一步验证。

3.2 EGFR-TKIs 联合抗血管生成药物

抗血管生成药物与EGFR-TKI 作用于不同靶点，已有临床前及临床证据表明两者在EGFR 突变晚期NSCLC 治疗上有协同作用。JO25567 研究及NEJ026 研究对比了厄洛替尼联合贝伐珠单抗及厄洛替尼单药用于一线治疗EGFR 阳性晚期非鳞非小细胞肺癌患者疗效，联合治疗组较单药组PFS 获益明显(16.9 vs 13.3 个月，P=0.016)，OS 未见明显获益[34-35]。CTONG1509 是我国第一项真正意义上主要针对中国EGFR 阳性晚期NSCLC患者的大型III 期临床试验，同样对比了厄洛替尼联合贝伐珠单抗及厄洛替尼单药一线治疗EGFR 阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，2019 年ECSO 年会上，吴一龙教授报道了该项研究结果，联合治疗组较单药治疗组中位PFS 显著提高(18 vs 11.3 个月，P＜0.001)，尤其对于L858R 及脑转移患者疗效更好，联合用药能够明显提高患者ORR、DCR、PFS，相应的高血压、出血等风险随之增加，但此类副作用基本可控，未报道因副作用死亡患者[36]。一项日本学者牵头的涉及多家诊疗中心的全球性III 期临床试验发现雷莫芦单抗联合厄洛替尼组对比厄洛替尼单药治疗组中位PFS 提高了7 个月(19.4 vs 12.4 个月，P＜0.0001)，差异有显著意义，联合治疗组与单药治疗组安全性一致[37]。我国自主研发的一种广谱抗血管生成药物——重组人血管内皮抑制素(恩度)也广泛应用于临床，因其与靶向药物连用能够明显改善患者的生存质量[38]。EGFR-TKIs 联合抗血管生成药物有望成为EGFR 阳性晚期NSCLC 的一线治疗新模式，但仍需要我们进一步明确作用机制、筛选出适宜的人群、找到正确的治疗时间节点才能更有效发挥出作用优势。

3.3 EGFR-TKIs 联合放疗

有观点认为具有EGFR 突变的非小细胞肺癌本身具有很高的辐射敏感性，服用EGFR-TKIs 后还可以在多个水平上增强辐射反应，包括细胞周期阻滞、诱导凋亡、加速细胞再增殖和DNA 损伤修复，因此理论上EGFR-TKI 联合放疗能够发挥显著疗效[39]。Zheng 等人进行了一项单臂II 期临床研究，以验证EGFR-TKI 联合胸部局部放疗在一线治疗初诊EGFR 阳性IV 期非小细胞肺癌中的有效性和安全性，发现吉非替尼或厄洛替尼靶向治疗同步胸部放疗有利于对原发肺部病变的长期控制，联合治疗组的1 年PFS 率和中位PFS 高于靶向药物单药治疗组(57.1% vs 43.0%；13 vs 11 个月)，并且发生严重不良事件的风险可控[40]。但因入组患者数量较少，而临床上行胸部放疗的患者多出现急性心脏、食管、肺损伤等副作用，限制了放疗在临床上的推广，因此仍需大规模临床试验进一步探索合适的放射方式及剂量照射，在保证安全性的前提下发挥出放疗的作用。晚期NSCLC 常伴有肺外转移，脑转移常见，且相当一部分早中期患者经治疗后仍然遏制不住脑转移进展，因血脑屏障的存在，侵入大脑的肿瘤细胞获得了天然屏障而具有抵抗力，使大脑成为潜在的转移“庇护所”，一旦出现脑转移，未经治疗的患者的生存质量非常差。研究发现全脑放疗序贯EGFR-TKIs相对于单纯EGFR-TKIs 治疗EGFR 突变型NSCLC 伴有脑转移患者预后更佳，且不良反应可耐受[41]。放疗与靶向药物合用产生协同作用，可能是放疗使血脑屏障受到破坏，使得药物更好进入中枢神经系统[42]。立体定向放射外科治疗(SRS)或全脑放疗(WBRT)联合TKIs 治疗脑转移的疗效优劣存在争议，需综合评估患者年龄、机体状态、原发灶控制情况、转移瘤体积及数量决定。进一步的联合治疗方法仍然值得研究，特别是联合CNS活性高的新的靶向药物。

3.4 EGFR-TKIs 联合免疫治疗

近年来，针对程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体配体1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂研究愈加引人注目，一线或二线治疗在一部分患者中疗效显著。现EGFR 突变与PD1/PD-L1 TPS 表达关系仍存争议，且有研究发现对于EGFR 阳性患者免疫治疗有效率仅为3.6%，预后不佳[43]。奠定帕博丽珠单抗疗效地位的Keynote001 研究证实帕博丽珠单抗单药治疗晚期NSCLC 患者五年总生存率可提高到23.2%，尤其对于PDL1＞50%的患者，但对于EGFR 阳性的亚组分析显示未达到显著疗效[44]。考虑到EGFR-TKIs 连用免疫药物很有可能增加不可耐受的不良反应，因此EGFR-TKIs 联合免疫治疗模式的研究任重道远，而在免疫治疗的基础上联合其他药物也是未来的一个研究方向。IMpower150 研究中的亚组分析显示，二线及以上使用四药联合方案(atezolizumab 联合贝伐单抗、卡铂、紫杉醇)相较于三药联合(贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇)显著改善19Del、L858r 突变患者的PFS 及OS(中位PFS 9.7 vs 6.1 个月；HR=0.59；95% CI：0.37-0.94)，未增加不良反应发生率，说明四药联合可能有助于改善EGFR 阳性患者的预后[45]。

综上，随着EGFR 突变阳性晚期NSCLC 的精准治疗理念的更新以及新药物的不断涌现，这部分患者的生存质量不断优化，生存期不断延长。作用于不同途径抑制肿瘤发生、发展的各种药物的调和、平衡将是未来研究热点，而以靶向药物为基础的联合治疗模式探索道路也将愈加明亮。对不同突变亚型患者进行合理细分和精细化管理，以及对不同病人实行个体化治疗，充分发挥联合治疗优势，合理排兵布阵可以帮助患者获得更长的生存期。对于耐药的发生和逆转耐药等方面还需要进行更多深入的探讨和研究。对于EGFR-TKIs 耐药后如何选择免疫、抗血管生成药物、放化疗或更换何种靶向药物、使用何种联合治疗模式还需从肿瘤微环境方面进行进一步的探索。