N-乙酰半胱氨酸在肺部疾病中应用的研究进展

蔡雨春 ，姚冬

（1.桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科，广西 桂林 541000；桂林医学院附属医院呼吸疾病实验室，广西 桂林541000）

0 引言

n -乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前体，在机体中起着强大的抗氧化和自由基清除剂的作用。NAC可口服、静脉注射或雾化使用。由于NAC在应激、感染、毒性损伤和炎症条件下对一氧化氮系统的抗氧化作用，NAC在呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征等疾病中的应用引起了人们的兴趣。本文将对NAC在几种常见呼吸系统疾病治疗中的作用进行阐述。

1 NAC在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的、可治疗的、可预防的气道疾病，以持续性气流受限为特征，其进行性气流受限与气道和肺组织对有害颗粒或气体(如香烟烟雾)的异常炎症反应有关[1]。COPD是老年人最常见的呼吸系统疾病。2017年，COPD导致320万人死亡，到2030年将成为世界第三大死亡原因[2]。全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）在其2019年建议中指出，使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），羧甲司坦和其他粘液溶解剂/抗氧化剂可能有助于改善整体健康状况并预防急性加重[3]。

COPD和慢性支气管炎患者被纳入一项随机、对照、双盲试验，患者除了他们日常服用的呼吸药物，接受口服NAC(1800毫克)或匹配的安慰剂，每天两次，持续8周。这项为期8周的试验显示在COPD和慢性支气管炎患者中使用非常高剂量的NAC无任何临床益处[4]。在一项双盲，安慰剂对照的RCT中，NAC成功使AECOPD患者的C反应蛋白水平，白介素8水平正常化，并改善了咳痰[5]。一项单中心、前瞻性、介入性研究表明，在慢性阻塞性肺病急性加重患者的治疗方案中，高剂量NAC可能在喘息、呼吸困难、氧和二氧化碳分压以及氧饱和度方面有有益的结果[6]。一项大样本量的随机、安慰剂对照试验表明，高剂量口服NAC(1200毫克/天)1年可显著降低COPD患者的恶化率和改善生活质量[7]。一篇慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病的粘膜溶解剂与安慰剂的Cochrane回顾总结表明，对于COPD或慢性支气管炎患者来说，粘液溶解剂可以减少发作次数、加重和住院天数，但是对生活质量或肺功能没有太大改善[8]。目前临床试验显示NAC治疗COPD的疗效仍有争议，需要更多的试验来进一步验证。

2 NAC在特发性肺纤维化治疗中的应用

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种特殊的慢性、进行性、纤维化的肺间质性疾病[9]，其中正常的肺实质逐渐被改变的细胞外基质取代，肺泡结构被破坏。这些变化导致肺顺应性下降，气体交换受损，最终导致呼吸衰竭和死亡[10]。IPF的发病机制仍未完全阐明，有证据表明，IPF患者表现出较高水平的氧化生物标记物和较低水平的抗氧化生物标记物[11]。目前针对IPF的治疗选择有限，NAC作为抗氧化药物，在治疗IPF中具有广阔的应用前景。

有研究表明，NAC可能是治疗TT基因型Toll交互蛋白编码基因rs3750920单核苷酸多态性相关IPF患者的有效药物[12]。根据前几年出现的临床试验，NAC治疗IPF的疗效仍存在争议。虽然一些研究表明NAC治疗对IPF患者有好处，并减缓肺功能的恶化，特别是强迫肺气量(FVC)的下降[13]，但也有研究表明NAC治疗对IPF没有好处。一项随机对照试验表明，与安慰剂相比，NAC对于肺功能轻度至中度受损的特发性肺纤维化患者的用力肺活量没有显著的改善[14]。另一项有81例患者参与的48周、随机、开放、多中心的3期临床试验比较了吡非尼酮联合吸入n -乙酰半胱氨酸352.4 mg每日两次与单独吡非尼酮治疗IPF患者的疗效及耐受性。主要疗效指标是FVC的年度下降率。结果分析显示吡非尼酮联合吸入n -乙酰半胱氨酸治疗的患者的FVC下降幅度大于单独吡非尼酮治疗的患者[15]，提示吸入NAC联合吡非尼酮可能会导致IPF患者预后变差，应谨慎联合使用。

但是临床试验因为样本量小限制了可以从数据中得出的结论。最近更新的一篇系统回顾和meta分析中，对21个试验中的1354名患者进行了关于NAC治疗IPF的有效性和安全性的评估。数据汇总分析显示，NAC治疗显著降低了FVC、DLCO的下降，改善了6MWT结果，稳定了IPF患者的PaO2参数。最终分析结果显示NAC治疗是一种可减少IPF患者肺功能下降的安全有效的治疗方式[16]。但是，目前临床试验由于研究方法、样本量等缺陷，NAC治疗IPF的疗效仍有争议，需要设计更大样本量的高质量、多中心随机对照试验以阐明这些结果。

3 NAC在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征治疗中的应用

急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)是一种急性缺氧性肺功能不全，表现为肺毛细血管通透性增加，炎症细胞浸润增强，弥漫性肺泡和间质水肿[17]。ALI的临床表现为进行性低氧血症或急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)，甚至可发展为致命性呼吸衰竭[18]。虽然ALI/ARDS的发病机制和分子机制的研究取得了显著进展，但其发病率和病死率仍较高，是世界范围内的一大问题[19]。近期研究报道ALI/ARDS占所有重症监护病房(ICU)住院人数的10%以上，占所有住院人数的4%[20]。

大量动物实验研究了NAC在急性肺损伤中的作用。在全氟异丁烯吸入导致的急性肺损伤小鼠模型中，预防性使用NAC可明显提高致死剂量全氟异丁烯染毒小鼠的存活率,这个结果可能与预防性使用NAC能够调节肺组织内氧化-还原系统,有效保护染毒动物的靶器官相关[21]。急性肺损伤是严重损伤和缺血再灌注后死亡的主要原因。在大鼠缺血再灌注模型中，乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀联合预处理明显降低组织TNF-α和IL-1β水平，明显降低肺损伤评分和湿干重比率。实验结果表明乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀预处理对大鼠肠系膜缺血再灌注损伤模型的保护作用[22]。

目前还没有有效的药物治疗ALI/ARDS，NAC作为最常用的抗氧化剂已应用于临床实践。有临床研究表明，肝素、NAC和沙丁胺醇联合雾化可降低烟雾吸入后ALI患者的死亡率并改善其肺损伤评分[23]。对于轻至中度ALI患者，静脉注射NAC (40mg/kg/day) 3天可显著改善全身氧合，减少呼吸支持的需要，也可轻微降低死亡率[24]。一篇纳入5项随机对照试验包含183例患者的meta分析显示，与对照组相比，NAC治疗缩短了成人ARDS患者重症监护病房住院时间，但不能降低患者死亡率。提示NAC对ARDS的临床益处有限。但是此meta因纳入的试验和患者较少，统计效力可能受到影响，未来需要更多的临床试验来为NAC在ARDS治疗的安全性和有效性提供证据。

4 NAC在COVID-19的防治作用

由严重急性呼吸综合征相关冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的2019新型冠状病毒病(COVID-19)已成为全球持续大流行。已知COVID-19会引起多系统器官功能障碍，并导致显著的发病率和死亡率。目前针对COVID-19的治疗策略未能有效降低死亡率，尤其是老年患者的死亡率。

在SARS-Cov-2中，病毒复制需要主蛋白酶(Mpro)。Guthappa提示NAC可能与Mpro的活性位点Cys145结合，可能抑制其蛋白酶活性，进而抑制病毒复制[25]。在严重的COVID-19患者中，SARS-cov-2感染经常导致淋巴细胞减少，尤其是T细胞[26]。NAC可以增加人T细胞的细胞内的谷胱甘肽，并阻断由促凋亡Fas抗原/ Fas配体致死信号（该信号在诸如HIV，HCV和流感病毒感染过程中上调）诱导的凋亡[27]。NAC (600mg, bid)治疗组患者的临床确诊肺炎明显少于安慰剂组(26.6% VS 46.6%)[28]。另一项研究表明，口服(600mg, bid) NAC可显著降低TNF和丙二醛(MDA)的水平，并显著改善氧化应激[29]。

在一个病例报告中，一名64岁男性COVID-19患者接受抗生素、抗病毒药物和呼吸支持治疗，但在入院后第13天出现呼吸衰竭。在其他治疗方法的配合下，连续11天NAC大剂量(10-15 g)雾化吸入显著改善了危重状况，经过26天的机械通气在住院治疗46天后出院[30]。另外2例COVID-19患者通过口服和静脉注射谷胱甘肽、NAC和硫辛酸有效治疗呼吸困难[31]。最近，Ibrahim等人在一项更大规模的队列研究中证明，静脉注射NAC可显著改善10例（年龄在38岁至71岁之间）严重呼吸机依赖型COVID-19患者的病情，其中包括1例葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者。静脉注射NAC可显著降低炎症标志物，如C反应蛋白和铁蛋白，并改善肺功能。8名患者最终出院，另有2名患者在论文发表时病情有所好转[32]。这些临床实践进一步证明了NAC在COVID-19治疗中的有效性。但是在一项纳入了135例严重Covid-19患者(确诊或疑似，其氧血红蛋白饱和度低于94%或呼吸率高于24次/分钟)的双盲、随机、安慰剂对照、单中心试验中，患者随机接受NAC 21 g(约300 mg/kg)持续20小时或葡萄糖5%，主要评估指标是需要机械通气，次要指标为机械通气时间、入ICU时间、ICU时间、死亡率。最终分析结果表明给予高剂量NAC不影响严重Covid19的病情变化[33]。这些临床实践进一步证明了NAC在COVID-19治疗中的有效性，但是也进一步提示一旦发生MOF或严重脓毒症，患者可能不会受益于任何NAC的管理[27]。而综上可知，NAC有潜力改进COVID-19的治疗策略。

5 总结

近年来，NAC因其价格低廉，毒副作用小，并具有化痰、抗氧化、抗炎、抗纤维化等生物活性广泛用于各种各种临床疾病中，尤其呼吸系统疾病。尤其在COVID-19全球持续大流行中，很多临床实践证明了NAC在COVID-19治疗中的有效性。但综上可知，NAC在很多试验及临床治疗中疗效尚有争议，未来需要更多的临床试验来进一步验证NAC在呼吸系统疾病治疗中的作用。