老年糖尿病患者血糖波动及其与缺血性脑卒中关系的研究进展

冯亚莉，任彩琴，刘佼，何继瑞

兰州大学第二医院，兰州730030

糖尿病（DM）是严重影响人类生存质量的慢性代谢性疾病之一。我国是世界上人口最多的国家，也是糖尿病患者最多的国家。流行病学调查提示我国老年糖尿病患病率升高明显［1］，2007—2008 年为20.4%，2010 年为22.86%。年龄60 岁及以上、包括60 岁以后确诊和60 岁以前确诊并延续到60 岁以后的糖尿病患者统称为老年糖尿病。脑卒中是脑血管疾病的一种，虽然其发病年龄逐渐年轻化［2］，但根据中国国家卒中登记发布的研究结果提示，2007—2008年和2012—2013年急性缺血性脑卒中（ACI）高发人群年龄仍大于60岁。流行病学调查提示，预测到2030 年我国老年脑卒中患者人数将超过3 亿，缺血性脑卒中占主要部分［3］。缺血性脑卒中是指由于局部大脑血供障碍出现缺血、缺氧、坏死，进而导致该部分脑组织功能障碍的疾病，又称为脑梗死。老年糖尿病患者是发生脑血管疾病尤其是缺血性脑卒中的高危人群，血糖水平、血糖波动幅度与缺血性脑卒中紧密相关，血糖控制是否达标与缺血性脑卒中发生、预后的研究一直是研究的重点。现就老年糖尿病血糖波动的特点及其与缺血性脑卒中的相关性作一综述。

1 血糖波动的定义及评估指标

血糖波动即血糖变异性（GV），是指血糖在一定时间内于高峰和低谷之间变化的非稳定状况，主要包括短期和长期血糖波动，糖化血红蛋白（HbA1C）主要反映长期血糖波动情况。HbA1C 无法具体反映糖尿病患者日间或日内血糖波动情况，只能大致描述3 个月内血糖的平均水平，可能因为GV 大，糖尿病患者即使HbA1C 大致相近，发生并发症的风险及并发症的严重程度也存在差异。既要做到血糖水平和HbA1C 达标，又要科学、合理地控制血糖波动幅度，才能达到理想的血糖控制效果。评估短期血糖波动的方式目前有将仪器植入患者皮下的连续动态血糖监测（CGM）和每日采集7～8次指尖末梢血的自我血糖监测（SMBG）。常用的CGM 指标包括平均血糖波动幅度（MAGE）、最大血糖波动幅度（LAGE）、血糖水平的标准差（SDBG）、日间血糖平均绝对差（MODD）［4-5］；常用的SMBG 指标包括［6-8］餐后血糖波动幅度（PPGE）、最大血糖波动幅度（LAGE）、SDBG（数值与CGM 所得不同）。其中最常用的是平均血糖波动幅度。老年糖尿病患者GV 大，易合并多种心、脑血管疾病，易发生低血糖且对其感知性较差，对该类人群应该重点关注，在安全前提下制定科学、合理的个体化血糖控制目标。

2 老年糖尿病患者血糖波动的特点

2.1 血糖波动幅度大 正常人的胰岛素分泌具有节律性，血糖波动是生理现象，糖尿病患者GV 较正常人大，老年糖尿病患者更甚，属于病理现象。有国内学者总结，随着糖尿病病程的延长，血糖波动幅度亦相应增加，老年糖尿病患者常无典型的“多尿、口干、多饮、消瘦”症状，起病隐匿，随着病程的延长，胰岛β 细胞分泌胰岛素的功能逐渐衰竭，胰岛素绝对或相对缺乏越发严重，对降糖药物的敏感性也逐渐减弱，机体调节血糖能力较中青年、新发、病程短的糖尿病患者弱，GV 相应增加［9］。老年糖尿病患者自觉缺乏家人的悉心照料、无人监督用药而自行更改降糖方案，缺乏治疗依从性，不能规律地监测血糖，且易受客观因素干扰，日常生活不规律、膳食结构不科学，也是造成GV 大的因素之一。加之老年人常合并多器官功能衰退，当出现腹泻、呕吐、感染等身体应激时，血糖波动幅度亦增加。

2.2 与低血糖紧密关联 老年糖尿病患者血糖调控水平变差，易发生低血糖，尤其容易发生在夜间熟睡后，临床症状常不明显，对其感知减弱。方福生等［10］收集337 例老年2 型糖尿病（T2DM）患者的动态血糖监测数据及相关病史，对其进行回顾性调查发现，控制GV 可以降低夜间发生低血糖的风险，老年T2DM 患者血糖波动幅度与夜间低血糖风险增加相关联。大量研究也证实，在老年糖尿病患者中，GV 越大，发生低血糖的风险越高，老年人心脑血管疾病的发生率和病死率升高。一次严重的低血糖，甚至可以破坏长期血糖控制良好带来的正面效应，造成组织器官不可逆的损伤［11］。

2.3 存在性别差异 女性GV 比男性大。女性绝经后性激素水平的变化与糖尿病的发生发展相关。①睾酮相较于雌激素，更易与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，绝经后SHBG 合成减少，游离睾酮相对于雌二醇升高更显著，导致胰岛素抵抗风险增加［12］；②绝经后女性雌激素水平降低，游离睾酮升高使雄激素水平相对升高进而引起糖脂代谢紊乱；③绝经后女性脂肪氧化和能量消耗减少，如果不改变能量摄入，全身和内脏脂肪增多，导致胰岛素抵抗相对增强［13］。一项有关老年糖尿病GV 与性别差异的研究发现，虽然女性患者的平均血糖值与男性差异不大，但GV 却明显比男性大［14］。目前尚未发现对于非老年糖尿病患者GV存在性别差异。

2.4 与HbA1C密切相关 王晓敏等［15］将84例老年糖尿病患者入院后行CGM，发现老年糖尿病血糖波动水平不受平均血糖的影响而作用于HbA1C，即血糖波动与HbA1C 密切相关，其中与MAGE 相关性最高。老年糖尿病患者如果一段时间内血糖控制不当、波动幅度过大，HbA1C 也会发生相应变化，较正常范围上下浮动。对于老年糖尿病患者来说，随着HbA1C 的降低，低血糖发生的可能性亦增加，即HbA1C 正常的老年糖尿病患者GV 不一定达标，故建议对于老年、病程长、合并血管疾病的糖尿病患者，HbA1C 的控制目标应适当宽松（7.5%～8.0%）以达到安全降糖的目的［16］。

3 血糖波动对缺血性脑卒中的影响机制

血糖波动与缺血性脑卒中发生、预后的关系可以概括为氧化应激和炎症反应［17］，主要是由于血糖升高，通过蛋白酶C、晚期非酶糖基化终末产物等多种等途径导致线粒体呼吸链中活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）生成增多，大量的ROS、RNS反馈增强上述途径，最后使抗氧化物及氧化物之间失去平衡，信号通路异常，在多种炎症介质作用下导致血管内皮细胞受损、功能障碍。GV大会加重氧化应激，进一步增强炎症反应使内皮细胞功能障碍，造成血管损伤，不利于血管重塑，导致大血管和微血管出现动脉粥样硬化，诱发粥样硬化狭窄性脑梗死；随着疾病进展，动脉粥样硬化斑块稳定性变差、易脱落，如果进入大脑血管狭窄部位会影响侧支循环，使局部脑组织缺血缺氧而诱发脑梗死；或者血小板凝聚功能增强导致凝血机制异常继发动脉血栓，也是诱发脑梗死的重要病因。2018 年 OHARA 等［18］研究提示，通过改善糖代谢，减低空腹血糖、日内血糖波动及日间血糖波动，可降低T2DM 患者氧化应激水平。

糖尿病患者血糖水平越高、GV 越大，发生脑梗死后的病情越重，可能机制总结如下：①老年人较非老年人血液黏稠度大，尤其对于老年糖尿病患者而言，高糖使肾脏内小管液溶质浓度升高，出现渗透性利尿、脱水，加之老年糖尿病患者血糖波动幅度较非老年糖尿病患者大，易合并有弥漫性血管病变，血液黏稠度增加更甚，该类患者发生急性脑梗死时极大地扩大了梗死灶面积。②高血糖使局部脑组织缺血、缺氧，通过无氧酵解生成大量的乳酸和二氧化碳，导致局部大脑功能障碍。③缺血性脑卒中发生后继发脑水肿损伤下丘脑—垂体—靶腺的功能，颅内压升高导致机体出现应激反应，使血糖升高、血糖波动幅度增加，加重脑卒中患者的病情，不利于疾病恢复［19］。

4 血糖波动与缺血性脑卒中发生、预后的关系

4.1 血糖波动可增加卒中发生风险 研究发现，糖化白蛋白（GA）评估的卒中前GV与发生初始严重卒中和大面积梗死的风险增加相关［20］。与无早期神经功能恶化（END）患者相比，END 患者的SDBG、MAGE 升高［21］。台湾一项研究也表明除 HbA1c 外，空腹GV 也是糖尿病患者发生缺血性卒中的有效预测因子［22］。这表明目前可以从是否减少血糖波动、降低HbA1C 等评估降糖效果，从而降低缺血性脑卒中发生的风险。

4.2 血糖波动加重卒中严重程度 对脑梗死患者伴发应激性高血糖进行降糖治疗，然而并未得到预期结果，同时强化降糖还有可能导致低血糖、增加卒中后GV，从而加重患者的脑损伤。提示脑梗死发生严重程度及其预后并不仅仅是一次入院高糖能解释的，血糖动态变化可能才是这种异常的本质表现。研究显示，T2DM 合并 ACI患者 GV 大，较 T2DM 不合并ACI患者氧化应激更明显［23］。提示对于糖尿病合并脑梗死的患者要积极控制血糖波动幅度，尽可能减少卒中发生的严重程度。鲍娟等［24］研究结果显示，高龄、糖尿病、重症及大动脉粥样硬化性卒中患者更易出现GV 的异常，大动脉粥样硬化性卒中组GV明显大于其他分型，血糖波动是影响脑梗死发生及预后的独立危险因素，合并血糖波动幅度大的卒中患者神经功能缺损更严重、恢复差，往往预后不良。③与卒中不良预后相关：韩国研究发现，血糖范围四分位数代表的高GV 与T2DM 合并ACI 患者卒中后3 个月的功能预后不良相关［25］。在这项研究中，首先GV 增加表明糖尿病控制不佳，较高的血糖范围四分位数与入院时血糖和HbA1C 升高相关。因此，GV 可以作为卒中前糖尿病控制不佳的标志物；其次，据报道，入院时的高血糖是中风后应激反应的结果，其中高血糖与皮质醇水平升高有关，随着缺血性中风的严重程度和病变范围的增加，血清皮质醇水平也会相应增加，这可能导致入院时血糖水平升高。初始中风严重程度与GV 增加显著相关，这可以部分解释为高GV 反映缺血性中风的严重程度；GV 增加是低血糖的标志物。因此，血糖范围的增加可能通过显性或隐性低血糖的有害影响而影响患者预后。另外，发生缺血性卒中的糖尿病患者在最初的3 d内GV 增高与3个月时心血管疾病死亡率的增加显著相关［26］。殷璐等［27］也发现，减少血糖波动可能更有助于改善ACI患者预后。

4.3 血糖波动影响可导致细胞凋亡、内皮功能障碍和ROS 生成 有研究用颈静脉置管对大鼠持续灌注糖水，成功构建血糖波动的在体实验，发现血糖波动组血管内皮细胞凋亡数高于高糖组和生理盐水对照组，持续高糖组与对照组间的内皮细胞凋亡数无显著差异［28］。通过细胞培养、构建大鼠模型和临床高血糖钳夹模型的研究均表明［29］，冠状动脉旁路移植术后GV 增加可能比慢性高血糖更有害，与持续高糖暴露相比，间歇性高糖暴露导致人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉内皮细胞凋亡和ROS 生成显著增多；在两个糖尿病大鼠模型的基础研究表明与慢性稳定高血糖暴露的大鼠相比，暴露于波动血糖水平的大鼠具有更多的心脏纤维化和心脏匀浆中ROS生成的证据。这些研究均表明，术后GV 的增加可能通过细胞凋亡、内皮功能障碍和ROS 生成而导致CABG后不良。

老年糖尿病患者血糖不易控制，整体水平偏高，GV 大且易发生低血糖，容易合并心、脑血管等并发症。同时脑卒中是我国过早死亡损失寿命年的第一位病因，糖尿病影响脑卒中的发生、预后，GV大可以增加缺血性脑卒中的发生风险和不良预后。除了有ACI发作，还有神经衰弱综合征、皮层下动脉硬化性脑病、无症状脑卒中等。长期稳定的血糖波动能够减少糖尿病患者的心、脑血管事件［30］。但针对性探讨血糖波动与缺血性脑卒中发生风险相关性的报道较少，可能需要初步探讨一个与血糖波动相关的指标临界值，对超出界值的T2DM 患者，尤其是老年T2DM 患者进行重点干预，从而为减少缺血性脑卒中的发生风险，加强一、二级预防提供新思路。