左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性失代偿心衰的临床疗效观察

刘欢 柴晓利( 通讯作者)

（湖南中医药大学临床医学院＜湖南省脑科医院＞ 湖南 长沙 410000）

急性失代偿期心衰，是各种心血管疾病的终末期表现和主要的死因。近年来，一些新药如左西孟旦、重组人脑利钠肽等，不断进入临床，给心衰患者提供了更多的选择。左西孟旦是一种钙增敏剂，主要是通过于肌钙蛋白c 的结合产生正性肌力作用，同时还具有扩张血管的作用，不增加心肌耗氧量，不影响心室的舒张功能[1]。LIDO 对203 名低心输出量心衰患者进行多中心、随机、双盲研究表明，左西孟旦对比于多巴胺，能更有效的提高患者血流动力学指标。RUSSLAN 研究表明左西孟旦能减少心衰恶化的风险。SURVIVE 研究表明，左西孟旦能显著降低患者BNP 水平[2-4]。重组人脑利钠肽在2018 年的心衰指南中推荐治疗急性心衰，为Ⅱa 类，B 级证据，,主要通过扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，降低心脏的前、后负荷；同时具有一定的促进钠排泄、利尿及抑制肾素-血管紧张素一醛固酮系统和交感神经系统的作用，从而阻断急性心衰的恶性循环[5]。在我国进行的IV 期临床实验，纳入2160 例急性心衰或慢性心衰急性发作的患者，rhBNP能迅速改善患者的呼吸困难，有一定的利尿作用，改善LVEF，降低NT-proBNP，安全良好，不良事件发生率低[6]。既往大量国内外临床研究表明，左西孟旦或新活素对急性心衰患者有很好的疗效及安全性。本研究以左西孟旦为对照，旨在评价左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性失代偿期心衰的临床疗效及安全性。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年1 月—2019 年1 月在湖南省脑科医院心内科住院的符合入选标准的急性失代偿期心衰患者60 例，常规治疗24h 疗效不佳，最终纳入患者60 例，按随机信封方法，分为两组，其中左西孟旦组（levo）30 例，联合组组（rhBNP+levo）30 例。

入选标准：所有患者均符合中华医学会心血管病学分会发布的急性心衰诊断标准，同时符合下列条件：(1)年龄＞18 岁；(2)心功能分级为Ⅲ～ⅣI 级（NYHA）；(3)LVEF ＜40%。

排除标准：（1）血压收缩压＞180mmHg 或＜90mmHg；（2）严重的肺部疾病、瓣膜性心脏病、甲亢性心脏病、肥厚性心肌病、ACS；（3）严重肝肾功能不全(血肌酐≥265umol/L；ALT、AST ≥正常上限的3 倍）；（4）严重的心律失常未控制；（5）安装循环辅助装置；（6）电解质紊乱未纠正；（7）妊娠期妇女；（8）不同意使用左西孟旦或重组人脑利钠肽。

1.2 方法

入组患者均采集病史、体查并记录基本生命体征，24h 尿量，并于治疗前后评估心功能分级，完善相关实验室检查、床旁心脏超声检查，记录LVEF、LVEED 值。

左西孟旦组：在常规抗心衰治疗上，泵入左西孟旦注射液，先12μg/（kg·min），负荷量注射10min 后，以0.1μg/（kg·min）静脉持续泵入23h50min。

联合组：在对照组基础上，给予rh-BNP，先以0.15μg/kg负荷量静脉注射3min，然后以0.0075μg/（kg·min）静脉持续泵入72h。

两组患者治疗期间均保持患者收缩压≥100mmHg,若持续性的低血压、电解质紊乱、头痛、心率失常、过敏等不良反应，根据患者情况及时调整药物泵入的速度，并给予对症支持治疗，必要时减量、停用药物。

1.3 观察指标

1.3.1 基本生命体征及24h 尿量的变化：记录患者治疗前、24h、48h、72h 的心率、收缩压、呼吸频率、24h 尿量的变化。

1.3.2 实验室指标：记录患者治疗前及治疗3d 后的ALT、AST、Cr、Na+、K+、NT-proBNP 等检查结果。

1.3.3 心脏超声：由同一位医生于治疗前及治疗3d 后进行床旁心脏彩超，记录患者LVEF、LVEED 值。

1.3.4 临床疗效评价。显效：心功能（NYHA 分级）提高2级及以上，患者的症状体征等明显改善。有效：心功能（NYHA分级）提高1 级，患者的症状体征等部分改善。无效：心功能无明显改善甚至恶化。

总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.5 记录药物的不良反应 包括低血压、心律失常、头痛、胃肠道反应、电解质紊乱、肝肾功能损害、过敏反应等。

1.4 统计学分析

数据采用SPSS23.0统计学软件分析处理，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者的一般资料

两组患者的年龄、性别、心功能分级、基础疾病、合并疾病、基础利尿剂用量等，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者的血压、心率、呼吸频率等生命体征及24 小时尿量的变化

两组患者治疗后24h、48h、72h 的心率、呼吸频率明显好转，与治疗前相比差异有统计学意义（P ＜0.05），但组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者治疗后血压有下降趋势，但组内、组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者24h、48h、72h尿量较治疗前增高，差异有统计学意义（P ＜0.05），联合组尿量升高显著高于左西孟旦组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

2.3 两组患者的LVEF、NT-proBNP、LVEED 的变化

两组患者与治疗前相比，治疗3d 的LVEF 有明显升高，差异有统计学意义（P ＜0.05），联合组比左西孟旦组升高的更明显，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组患者的NT-proBNP 较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P ＜0.05）。实验组比对照组下降更明显，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组患者的LVEED较治疗前下降，但组间和组内差异无统计学意义，见表3。

表2 两组患者治疗期间收缩压、心率、呼吸频率、24h 尿量的变化（±s）

表2 两组患者治疗期间收缩压、心率、呼吸频率、24h 尿量的变化（±s）

注：a 与治疗前相比，Pa ＜0.05；b 与左西孟旦组相比，Pb ＜0.05。

组别 心率（次/分） R（次/分） SBP（mmHg） 24h 尿量（mL）左西孟旦组（n=30） 联合组（n=30） 左西孟旦组（n=30） 联合组（n=30） 左西孟旦组（n=30）联合组（n=30） 左西孟旦组（n=30）联合组（n=30）治疗前 101.2±23.4 99.8±25.3 26.9±5.4 26.4±4.6 134.9±19.6 138.7±21.2 1080±112 1120±155治疗24h 后 87.2±17.2a 87.3±18.4a 19.3±4.5a 19.1±5.2a 131.3±25.2a 130.7±27.8a 1370±165a 1500±190ab治疗48h 后 82.1±16.5a 81.2±16.6a 18.4±4.3a 17.9±4.1a 128.4±19.8a 131.5±17.2a 1480±248a 1690±312ab治疗72h 后 77.6±15.4a 77.9±17.7a 17.4±±5.0a 17.1±5.2a 126.5±20.5a 128.7±19.4a 1550±402a 1770±530ab

表3 患者治疗前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

表3 患者治疗前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

2.4 临床疗效的比较

联合组临床疗效改善率显著高于左西孟旦组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表4。

表4 患者治疗前后的临床疗效（例）

2.5 两组患者治疗前后肝肾功能、电解质的变化

两组患者与治疗前相比，治疗3 天后的AST、ALT、Cr、Na+、K+的水平无明显变化，两组内及组间差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表5。

2.6 不良反应的比较

治疗期间左西孟旦组出现1 例低血压，1 例头痛。联合组出现2 例低血压，1 例用药后短暂的窦性心动过速，经过及时调整用药剂量及对症支持治疗后，均得到明显缓解，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者均未出现明显消化道反应、心律失常、肝肾功能损害、过敏等不良反应，未见严重不良反应。

表5 两组治疗前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的变化（±s）

表5 两组治疗前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的变化（±s）

3.讨论

急性失代偿期心衰，目前临床治疗主要以减轻水钠潴留、心脏的负荷，增加心肌收缩力为主。左西孟旦作为一种新型的正性肌力药，主要是通过与肌钙蛋白c 结合，增加心肌收缩蛋白对 Ca2+的敏感性，从而来提高心肌收缩力，同时还有一定的血管扩张和心脏的保护功能.左西孟旦的代谢产物OR-1896 的半衰期为高达80h，它的作用时间大概能持续1 周[7]。虽然SURVIVE、REVIVE 两项大型临床实验没有证实左西孟旦能改善患者预后，但两项荟萃分析，一份纳入了6000 多名患者，而一份涉及5000 多名患者的真实登记（ALARM-HF）强烈表明左西孟旦能改善患者长期生存预后[8]。目前β 受体阻滞剂在整个心力衰竭人群中有很高的处方率，与多巴胺相比，左西孟旦对这类患者的血流动力学作用没有明显的减弱，所以目前左西孟旦在国内外指南被优先推荐于此类患者[9]。急性失代偿期心衰时，各种神经体液因子被激活，参与心肌和血管的重塑，内源性的BNP 可能会相对不足。rhNBP 此时通过外源性的补充BNP，能降低肺动脉楔压、外周血管阻力并减轻钠水潴留,改善血流动力学，从而发挥积极的抗心衰作用。

本研究结果显示：两组患者治疗后的心率、呼吸频率、24h 尿量，都明显改善，同时对肝肾功能、电解质无明显影响，未见明显严重不良反应，考虑无论单用左西孟旦或两药联用，疗效确切、安全。两组患者虽然出现了3 例低血压，1 例头痛，1 例短暂心动过速过速，经过停用血管扩张剂、降低滴住速度等处理，所有患者收缩压都能维持在100mmHg 以上，未出现停用情况。两组患者治疗后血压有下降趋势，但两药联用与单用左西孟旦相比并没有出现明显的血压下降，可能与我们入组的病人基础血压偏高，重组人脑利钠肽、左西孟旦维持剂量偏低有关，但仍需要我们注意在使用过程中密切监测血压。两组患者治疗后尿量进行性增加，说明左西孟旦能通过持续改善患者心功能，增加肾脏的灌注，从而增加尿量。联合组尿量增加明显，说明rhBNP 具有一定的利尿作用。联合用药相比左西孟旦，能显著提高患者的临床疗效，可能与尿量增加、与更低的NT-proBNP 水平、更高的LVEF 有关。说明两药联用能通过不同的作用机制，增加尿量，同时还可以持续改善患者的血流动力学，在增加心肌收缩力的同时使扩血管作用进一步加强，从而进一步降低心脏的前后负荷，与杨平等[10]研究结果相似。本研究不足之处，样本量较小，反映心功能的指标较少，未进行血流动力学监测、6mi n 步行试验等客观指标，可能对研究结果有一定的偏移。

综上所述，左西孟旦联合rhB NP 能提高临床疗效，改善患者的心功能，同时对血压、肾功能影响不大，安全性好。值得临床应用。