新型磺酸功能化离子液体催化1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的绿色合成

孙学军，曹子平，张淑芳，周正宇，付惠

（1.曲阜师范大学化学与化工学院，山东 曲阜 273165；2.中国石油大学理学院重油加工国家重点实验室，山东 青岛 266580）

咔唑酮类化合物广泛存在于自然界中，是合成一些药物及具有生理活性的天然咔唑类生物碱的重要中间体。1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮是咔唑酮类化合物中比较常见的结构单元，是卡维地洛（carvedilol）等高血压类治疗药物的合成前体，也是很多具有药理特性和生物活性的天然产物和合成类药物的基本构成骨架［1-4］。其方法一般是多步反应，需要使用复杂原料、昂贵的催化剂以及比较苛刻的反应条件，同时存在产品后处理、纯化复杂、溶剂回收困难、环境危害严重等问题。在参考相关文献［5-10］的基础上，设计了双磺酸离子液体为催化剂、水为溶剂1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的绿色合成体系。

合成过程如下式：

研究了在双磺酸型离子液体 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化条件下以水做溶剂，苯肼和1，3-环己二酮合成1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的绿色反应体系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮，收率为56.5%。研究结果对很多具有药理特性和生物活性的药物基本骨架的合成具有指导意义和工业开发价值。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

1.1.1 试剂

1，3-环己二酮，苯肼，分析纯，购于安耐吉化学试剂公司。

1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐，技术规格：① 甲基咪唑含量 ＜1000 mg／kg；②水含量 ＜1000 mg／kg。购于兰州中科凯特科工贸有限公司（兰州化物所绿色化学与催化中心）。

1，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氢盐，以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示。双-（3-丙烷磺酸-1-亚丙基咪唑）硫酸氢盐，按文献 ［13］合成，并经红外光谱、核磁共振氢谱表征确认。

薄层层析硅胶板 （25mm×75mm GF254型），青岛邦凯高新技术材料有限公司。

1.1.2 仪器

BRUKER DRX500型核磁共振仪：最高工作频率500MHz，分辨率1H等于0.5Hz；灵敏度∶1H灵敏度 ≥730∶1（5mm0.1%EB）；探头变温范围：-80℃ ～130℃。

Thermo Nicolet公司生产的NEXUS傅里叶红外光谱仪 （KBr压片）。

1.2 1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的合成和表征

1.2.1 1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的合成

50mL圆底烧瓶中加20mL去离子水，然后加入双磺酸型离子液体 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］（5mmol），搅拌均匀，然后加入1，3-环己二酮（0.560g，5 mmol）和苯肼 （0.540g，5mmol），磁力搅拌下，油浴加热到100℃，反应一定时间，TLC检测 〔V（石油醚∶V（乙酸乙酯） ＝4∶1）〕，反应完全。反应液冷却，抽滤、分出固体。滤液用3×10mL乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到棕褐色固体，与抽滤，得到的固体合并，得到0.63g 1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮粗产品。粗产品用乙醇重结晶，得灰褐色产品0.56g，产率56..5%。

1.2.2 离子液体和1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的表征

1.2.2.1 红外测定

离子液体和1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的IR测试是在 Thermo Nicolet公司生产的 NEXUS傅里叶红外光谱仪上进行的，离子液体是用KBr涂膜法测定，1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮用KBr压片法测定，测试范围 500～4000 cm-1。结果与文献［2.7］报道一致。

1.2.2.2 核磁测定

离子液体和1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的1H-NMR测定是在瑞士 BRUKER公司生产的DRX500型核磁共振仪上进行。溶剂为氘代氯仿，结果与文献［2，7］报道一致。

2 结果与讨论

2.1 离子液体的制备

按文献 ［7］的方法合成离子液体l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氢盐和双-（3-丙烷磺酸-1-亚丙基咪唑）硫酸氢盐，产物90℃真空干燥10h后备用。离子液体结构见表1中催化剂5，6。

表1 催化剂种类对反应的影响

2.2 1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成影响因素的讨论

按2.2.1的合成步骤和方法，对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成的相关条件进行了讨论，主要讨论了催化剂种类、用量，反应温度，反应时间，反应物摩尔比，溶剂种类等因素对反应的影响。结果如下：

1）催化剂不同对反应的影响

合成反应一般都是在酸催化下进行，所以选用了六种不同的酸性化合物作为催化剂，研究了它们对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成的影响，结果如表1。

由表1可看出，在使用硫酸或盐酸做催化剂时，只得到黑色黏稠的胶状物，没有分离到产物。对甲基苯磺酸虽然能催化反应但收率较低，说明其催化活性不高。磺酸型离子液体具有一定的催化活性，且双磺酸型离子液体的催化活性高于单磺酸型离子液体和对甲基苯磺酸 （即：5＞6＞4＞3）。因5的催化活性最高，所以选用5即l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氢盐，（以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示）做本实验的催化剂进行讨论。

2）催化剂用量对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］为催化剂，催化1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的合成反应，讨论了催化剂用量对反应的影响。反应条件：反应溶剂H2O（20mL），反应物物质的量比1，3-环己二酮／苯肼 ＝1，反应温度100℃，反应时间6 h。结果见表2。

表2 催化剂用量对反应的影响

由表2可看出，在一定条件下反应产率随催化剂用量的增加而增大。当其增加到5mmol时产率达到最大。之后催化剂用量增加产率变化不大。所以，选用催化剂与苯肼物质的量比为1时是催化剂的最佳用量。

3）溶剂对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］为催化剂，n（催化剂）∶／n（苯肼） ＝n（1.0，1，3-环己二酮）／n（苯肼）＝1（mol／mol），反应温度：为回流温度。讨论了不同反应溶剂对反应的影响，结果见表3。

表3 溶剂对反应的影响

由表3可看出，以水为反应溶剂时反应能顺利进行且产率较高，可能是离子液体催化剂容易分散，同时反应温度较高有利与反应的进行。自来水中有少量Ca、Mg离子存在对反应有一定的不利影响，产率有所降低。选用有机溶剂为反应溶剂时因为反应温度过低，且有机溶剂不利于催化剂的分散、催化剂难于发挥作用，所以反应没有产物生成。分析证明反应体系中有腙生成，但没有1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮生成，说明反应必须在较高温度下才能顺利进行生成1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮。由于以去离子水做溶剂反应效果最好，且产品分离简单、廉价绿色，所以，本实验选用去离子水做溶剂进行讨论。

4）溶剂用量对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］为催化剂，n（催化剂）／n（苯肼） ＝1.0，反应物物质的量比1，3-环己二酮／苯肼 ＝1，反应温度：100℃。去离子水做为反应溶剂，讨论了溶剂用量对反应的影响，结果见表4。

表4 溶剂用量对反应的影响

由表4可看出，溶剂用量对反应有一定的影响，溶剂用量小催化剂浓度提高有利于反应，但因溶剂量小催化剂分散差、体系碳化严重，容易生成聚合物，所以收率较低。而溶剂与催化剂质量比在10～12时收率最好。所以，本实验选用的溶剂量为20mL。

5）反应物物质的量比对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］为催化剂，n（催化剂）／n（苯肼） ＝1.0，去离子水20mL为反应溶剂，反应温度为100℃。讨论了反应物物质的量比对反应的影响。结果见表5。

表5 反应物物质的量比对反应的影响

由表5可看出，反应物用量不同对反应的影响不同，随环己二酮用量的增加反应产率提高，其最佳物质的量比是n（1，3-环己二酮）／n（苯肼）＝1.2，此时反应收率最高。所以，本实验选用的反应物物质的量比为n（1，3-环己二酮）／n（苯肼） ＝1.2。

6）反应温度对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］为催化剂，用量为：n（催化剂）／n（苯肼） （mol／mol） ＝1.0。去离子水做为反应溶剂，溶剂量为20mL。反应物物质的量比为n（1，3-环己二酮）／n（苯肼）＝1.2。讨论了温度对反应的影响，结果见表6。

表6 温度不同对反应的影响

由表6可看出，随着反应温度的提高反应收率提高，说明该反应较适合在较高温度下进行，而温度过高苯肼氧化等副反应加快不利与产率的进一步提高。所以本实验的最佳反应温度为100℃。

7）反应时间对反应的影响

选用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］为催化剂，用量为：n（催化剂）／n（苯肼） ＝1.0。

去离子水做为反应溶剂。溶剂量为20mL；反应物物质的量比为n（1，3-环己二酮）／n（苯肼）＝1.2；反应温度100℃。改变反应时间，讨论了时间对反应的影响，结果见表7。

表7 反应时间不同对反应的影响

由表7可看出，随着反应时间的增加反应收率提高。这是因为在反应的初期主要是苯肼与酮反应生成腙，关环反应不充分；随着反应时间的增加关环反应逐渐成为主要的反应方式。所以，随着反应时间的增加反应收率提高，并在反应进行6h左右达到最高。当反应时间超过6h后收率变化不大，且因副反应的发生产率有所降低。所以本实验的最佳反应时间为6h。

8）离子液体催化剂重复使用对反应的影响

实验发现，使用过的离子液体催化剂水溶液经阳离子交换树脂再生后，对1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成反应仍具有催化作用。为此进行了离子液体催化剂重复利用的实验，结果见表8。

表8 离子液体催化剂重复使用次数对反应的影响

由表8可得出，离子液体催化剂通过阳离子交换树脂再生后重复使用四次其催化效率变化不大。说明离子液体催化剂比其它的催化剂在1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的合成中具有更大的优势，同时也使产品价格的降低提供了更大的空间和更广泛的工业应用前景。

3 结论

以双磺酸型离子液体 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化条件下以水做溶剂的绿色反应体系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮。研究证明：1）双磺酸型离子液体 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］可用于1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成的催化。2）反应以水为溶剂，避免了有机溶剂的使用，实现了1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的绿色合成。3）反应的优化条件是：［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］为催化剂，用量为：n（催化剂）／n（苯肼） ＝1.0；去离子水做为反应溶剂。溶剂量为20mL。反应物物质的量比为n（1，3-环己二酮）／n（苯肼） ＝1.2；反应温度100℃；反应6h，1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮的收率达到56.5%。4）离子液体催化剂经阳离子交换树脂再生后重复使用五次其催化效率变化不大，产物收率为55.8%。研究证明离子液体催化水做溶剂合成1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮体系，较其它1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮合成体系具有更大的生产优势，符合绿色环保要求具有广泛的工业应用前景。