脊髓小脑性共济失调的临床表现、发病机制及诊疗研究进展

吴方瑞，钟敏

1 重庆医科大学附属儿童医院神经内科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育疾病研究教育部重点实验室，重庆400014；2 儿科学重庆市重点实验室

脊髓小脑性共济失调（SCA）是一组具有遗传异质性的常染色体显性遗传神经退行性疾病，其临床特征是进行性共济失调，常伴有构音障碍，多于成年发病。SCA 病理上主要累及小脑，常伴有浦肯野纤维丢失，也可累及脊髓、脑干及周围神经。SCA的全球发病率为0～5例/10万人，平均2.7例/10万人［1］，尚无我国发病率相关数据。SCA 临床诊断较为困难，目前主要依靠基因检测来诊断和分类。SCA 是最常见的常染色体显性遗传性共济失调（ADCAs），目前倾向于根据遗传位点对SCA 进行分类，每种亚型都被命名为SCAn（n 依照致病基因或位点发现的时间顺序递进），目前已发现超过40 种亚型。根据基因的突变类型，可将SCA 分为两类：①重复扩展型SCA，此类又可分为多聚谷酰胺SCA（即由翻译区CAG 动态重复突变引起，又称翻译区重复扩展型SCA）、非翻译区重复扩展型SCA，多聚谷酰胺SCA包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、齿状核—红核—苍白球—路易体萎缩症（DRPLA），非翻译区重复扩展型SCA 包括SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36、SCA37；②非重复扩展型SCA（由错义、缺失、插入等传统突变引起）。多聚谷酰胺SCA最为常见，在我国汉族人群中SCA 各亚型出现的频率 从 高 到 低 依 次 为SCA3、SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12［2］。目前SCA 缺乏有效的治疗方法，临床上主要以对症支持治疗为主。随着近年来对SCA病理生理机制研究的不断深入，临床发现了反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等新的治疗靶点，但均未进入临床试验。本研究对SCA 的临床表现、发病机制及诊疗进展作一综述，为提高临床医师对此类疾病的认识提供依据。

1 SCA的临床表现

SCA 的临床表现是进行性共济失调，主要源于小脑病变，但也可由感觉性和前庭性引起。患者首先表现为步态不稳，随着病情进展，出现书写困难（常表现为“书写过大症”）及精细运动障碍，几乎所有的SCA 患者会出现言语障碍及吞咽问题。眼部症状可表现为眼震（垂直性、水平性或混合性）、眼球扫视运动和追踪运动缓慢、复视等。此外，SCA还存在复杂多样的非共济失调症状，包括运动症状（痉挛和肌萎缩）、运动障碍（帕金森病、肌张力障碍和舞蹈症）、与脑干功能障碍有关的眼球运动异常（快速眼球运动减慢或凝视麻痹）、感觉症状、癫痫、肌阵挛、认知和智力障碍、泌尿症状及睡眠障碍（包括不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、日间过度睡眠、失眠和睡眠呼吸暂停）［3］。非共济失调症状在多聚谷酰胺SCA（SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、SCA17 和DRPLA）中特别突出，而SCA6 可能仅表现为单纯性小脑共济失调。在特殊情况下，非共济失调症状可能出现在共济失调之前，甚至是该病的主要表现，例如在SCA7 患者中视力丧失通常是最初的症状。SCA17 患者最初可能表现为精神症状和舞蹈症，DRPLA 患者的表型谱包括进行性肌阵挛癫痫、舞蹈病和痴呆。

大多数的SCA 患者的发病年龄一般在第3 个或者第4 个十年。一些非重复扩展型SCA（如SCA5、SCA21 等）或CAG 重复次数非常多的SCA 可在儿童期发病［4］。由动态突变引起的SCA，发病年龄与重复长度呈负相关关系。由于重复扩张在体细胞和生殖细胞中的不稳定性，家系中的连续世代会经历遗传早现现象，即后代发病年龄逐代提前、临床表型逐渐加重。SCA 是进行性疾病，一般都会导致残疾和过早死亡。SCA疾病进展一般通过共济失调评估和评级量表（SARA）来评测。SARA 是一种基于对共济失调损伤水平的半定量评估的临床量表，经过了严格的验证，目前在世界范围内被广泛用于观察性和干预性研究。关于SCA 进展及预后的队列研究发现，在最常见的多谷氨酰胺SCA 中，SCA1 进展速度最快，SCA2、SCA3/MJD进展速度中等，SCA6进展速度最慢［5］。

2 SCA的发病机制

SCA 的发病机制目前尚不明确，主要存在以下几种可能的机制，相互之间可能有相互关联、重叠：①蛋白毒性：蛋白毒性在多聚谷氨酰胺SCA 的发病机制中具有中心作用，突变型蛋白容易构象异常并聚集，可招募正常的蛋白或分子伴侣在细胞内共同形成聚集体（更倾向于在核内形成），通过多种机制使细胞内的蛋白平衡破坏而产生不同的下游途径［6-7］。 另 一 些 非 重 复 扩 展 型SCA（如SCA14、SCA35）中的传统突变也可导致蛋白的错误折叠而异常聚集［8］。②RNA 毒性：对于非翻译区重复扩张型SCA，含有重复序列的转录本形成核内RNA 团簇，这些团簇隔离RNA 结合蛋白，干扰剪接或其他依赖RNA 的过程［9-10］，甚至影响细胞内蛋白平衡，导致细胞毒性。③离子通道功能障碍：编码离子通道或调节通道活性信号通路组件的基因致病性突变，会导致小脑神经电生理信号异常或驱动神经元功能障碍［4，11］。④生物能量受损：突变型蛋白直接影响线粒体的结构和功能（SCA28），或如多聚谷氨酰胺SCA疾病蛋白介导的转录失调、自噬/溶酶体通路等细胞途径间接影响线粒体功能，从而影响生物能量产生［12］。⑤核完整性丧失：核完整性丧失是指细胞核结构和功能均受到破坏，其中包括基因表达失调、DNA 修复受损、核浆运输被破坏等。⑥其他：近年来，在重复扩张疾病中发现一种非ATG 介导的RNA翻译，形成易于聚集的多肽，而这种翻译存在于一些SCA 中，但RNA 翻译在SCA 中存在何种作用尚不明确。

3 SCA的诊断

在对一个进行性共济失调患者进行SCA 诊断之前，应通过详细的病史询问、体格检查、实验室检查等除外获得性的病因，因SCA 的临床症状有很大的重叠性及异质性，故确诊主要依靠基因检测。SCA 的诊断依据如下：①以进行性共济失调为主要临床表现，并除外获得性病因导致的共济失调；②上一代有类似疾病的病史；③SCA基因检测呈阳性。

如果诊断SCA 的临床证据明确，则应启动分子遗传学检测。只有在特殊情况下，如已知家族中特定的SCA基因型、临床表型高度提示某一种SCA（例如SCA7 中的视力丧失）或某一种SCA 的地区流行率较高（例如古巴的SCA2），才建议进行有针对性的单一基因检测。而在其他情况下，多推荐采用系统的SCA 基因检测。首先要进行多聚谷酰胺SCA 的动态突变检测（即SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA），因为此类SCA 患病率相对较高。当多聚谷酰胺的CAG 动态突变检测为阴性时，可根据现实情况选择适宜顺序：①全外显子测序，可检测传统突变类型的SCA，也可以在发现新的共济失调基因时进行重新分析；②WES 不能检测到重复突变，为了评估SCA 的所有遗传原因，则必须对非翻译区的重复突变（即SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36和SCA37）进行动态突变的检测；③如果全外显子测序未包含对于具有特定缺失的搜索，则需对SCA15/SCA16 的ITPR1 中大的缺失进行特定检测。由于基因检测的成本在不断下降，这里讨论的复杂基因测试策略很可能会被全基因组测序所取代，但目前全基因组测序还不能作为常规检测手段。

没有SCA 家族史的共济失调患者，也可能由于自发突变、突变外显性降低或错误的亲子关系而有遗传性病因，如通过仔细的病史询问、实验室检查，包括MRI 和神经速度传导等，已除外获得性病因的患者则应该进行合理的基因检测。对美国和欧洲的散发性成人型共济失调患基因筛查研究发现，15%～24% 的 患 者SCA 相 关 基 因 发 生 突 变［13］。SCA6 是最易漏诊的多聚谷氨酰胺SCA，因为SCA6是迟发性SCA 最常见的类型，传递SCA6 基因的亲代可能在患者发病前就已经死亡。对于散发性共济失调患者，以上基因检测策略同样适用，而Friedreich 共济失调作为最常见的常染色体隐性遗传共济失调，也可表现为散发性共济失调，虽然同样是由三核苷酸重复造成的，但很容易通过动态基因检测鉴别。

4 SCA的治疗

目前尚无能有效阻止或减缓SCA 进展的治疗方法，临床主要以对症支持治疗为主。SCA 的治疗是涉及多学科的综合治疗，每种SCA 都需要特定的治疗方案。

4.1 药物治疗 目前还没有药物被批准用于SCA的常规治疗。对于共济失调症状，一些小型研究已经对多种药物进行了研究。有研究发现，在患有不同类型遗传性共济失调（SCAS 和Friedreich 共济失调）的55 例患者中，应用利鲁唑者SARA 评分平均降低了1.02 分，而安慰剂组SARA 评分平均增加了1.66 分［14］。而一项纳入20 例SCA3 患者、为期8 周的安慰剂对照试验结果显示，伐尼克兰能改善部分患者的小脑障碍指标［15］。丙戊酸、碳酸锂等也取得了一些不错的治疗效果，但以上药物都还需要更大规模的研究以确定其有效性。SCA非共济失调症状的治疗参考专科相应的对症治疗。

4.2 一般对症支持治疗 ①物理治疗：SCA患者发病早期即可进行物理治疗，以便早期制定维持正常功能（肢体平衡、协调、正常姿势）的策略和防止跌倒。②职业治疗：当患者日常活动越来越困难时，推荐职业治疗师的介入，干预应侧重于满足患者及照顾者的功能目标和职业需求。③语言及言语治疗：语言治疗师根据病情通过声学仪器、指引及重复性练习，或利用视觉及听觉辅助等方法给予治疗。

4.3 未来潜在治疗方向 从目前SCA病理生理机制的研究结果来看，SCA的治疗至少可以通过两条主要路线进行：第一是通过疾病修饰疗法针对疾病级联上游而降低或阻止突变型蛋白的转录与翻译，第二是在疾病级联下游（即被突变型蛋白触发的下游途径）通过某一通路的靶点来降低突变基因产物。

4.3.1 基因编辑技术 正如许多遗传性疾病，理想的治疗方法是纠正基因突变。虽然基因编辑在技术上是可行的，但锌指核酸酶、转录激活因子样效应核酸酶和CRISPR-Cas 核酸酶在SCA 中的治疗应用仍面临着许多挑战，包括递送、非靶点效应、由非同源末端连接导致的双链断裂处插入缺失形成以及其他毒性或安全性问题［16-17］。

4.3.2 靶向转录本 针对mRNA 的靶向治疗是继基因编辑后的最佳选择。在细胞和动物模型中，ASO、siRNA、人工小RNA（miRNA）和短发夹状RNA均显示出良好的治疗效果［18］。①ASO：SCA1、SCA2、SCA3发病机制中包含蛋白毒性获得机制，因此以含多聚谷氨酰胺扩张的mRNA为治疗靶点具有很强的合理性。 通过ASO 降低突变型ATXN2、ATXN 3 mRNA 表达是很有前途的治疗方法［7，19，20］。基于ASO的药物治疗方案在脊髓性肌萎缩症的临床试验获得成功，表明通过腰椎穿刺中枢神经系统递送ASO 是一种可行的治疗方法。最近有报道，在星形胶质细胞中敲降RNA 结合蛋白PTB，可将其直接转化为功能性神经元；在帕金森病小鼠模型中，通过抑制PTB 的ASO 也有效减轻小鼠的运动症状，为SCA的治疗提供了一种具有前景的方法［21］。②siRNA：在SCA3小鼠模型中，慢病毒介导的针对ATXN3等位基因特异性和非等位基因特异性的siRNA可减轻小鼠的退行性病变［22］。③miRNA：在SCA6 患者中，CAG扩增出现在CACNA1A的第二顺反子（α1ACT），而在小鼠模型中可通过miRNA介导阻断由核糖体进入位点驱动的CACNA1A第二顺反子翻译［23］。

4.3.3 涉及下游途径的靶点筛选 鉴定SCA 的突变蛋白触发下游途径有助于寻找特定的治疗靶点，目前SCA 中突变蛋白触发下游途径的机制繁多，蛋白毒性（形成聚集体）、核完整性受损、扰乱神经元电生理通路、生物能量受损、胞内蛋白质平衡破坏是其中具有代表性的下游途径。在SCA1 患者中，应激活化蛋白激酶1（MSK1）可调节突变的ataxin 1 中一个关键氨基酸的磷酸化，该抑制剂位于Ras/有丝分裂原活化蛋白激酶/MSK1 信号通路中［24］。在小鼠模型中，MSK1 水平的遗传性降低可导致突变的ATXN1 表达降低，从而改变疾病表型［25］。在SCA1和SCA6小鼠模型中，4-氨基吡啶（4-AP）已被证明可以使其小脑浦肯野细胞放电正常化，并减轻其运动协调障碍［26］。

综上所述，SCA以进行性共济失调为主要表现，伴有多种非共济失调症状。SCA依据临床表现确诊比较困难，主要依靠基因诊断确诊，推荐进行基因检测。目前没有可阻止或延缓SCA 进展的方法，临床主要采用药物对症治疗、物理治疗、职业治疗、语言及言语治疗等一般支持治疗。SCA可能是通过多种相互关联的机制（包括蛋白毒性、RNA 毒性和离子通道功能障碍、生物能量受损、核完整性丧失等）而致病，这些研究有助于探索一些新的治疗靶点，其中以ASO 为代表的靶向转录本的修饰治疗具有广泛前景，但目前这些治疗均未进入临床试验。SCA 发病机制涉及多种途径，因此针对小脑通路多靶点的联合治疗可能具有广阔前景。