维生素D与体位性心动过速综合征关系的研究进展

孔玉洁，袁时健，董湘玉

兰州大学第二医院儿科，兰州730000

慢性直立不耐受是指晕厥或晕厥先兆症状持续3 个月以上的一类综合征，以体位性心动过速综合征（POTS）最为常见，主要表现为起立后头晕、视物模糊、心悸、长出气、面色改变、头痛等临床症状［1］。POTS在学龄期儿童发病率较高，发病率约为6.8%，大约占儿童晕厥病因的1/3，具有直立状态下心率快速增加且不伴血压降低的特点。POTS 多在体位改变后2.9～6.1 min 内出现，严重影响患儿的身心健康和生活质量［2］。POTS 患者多存在自主神经紊乱、低血容量及高肾上腺素等特征，但具体机制仍不明确［3-4］。研究表明，POTS患儿血清维生素D水平低于正常健康儿童，活性维生素D 可以直接抑制肾素基因表达，抑制肾素— 血管紧张素— 醛固酮（RAAS）系统［5-6］。血清维生素D 缺乏不仅会引起RAAS 系统过度激活，导致血管紧张素水平升高，影响心血管系统神经—体液调节过程，引发晕厥或晕厥先兆症状；而且低水平维生素D 会引起自主神经功能障碍，导致自主神经功能紊乱，可能参与儿童POTS 的发生［6］。本文对维生素D 与POTS 患儿自主神经紊乱、血容量降低及肾上腺素水平升高的关系作一综述，为探索POTS的新治疗靶点提供依据。

1 维生素D与POTS患儿自主神经功能紊乱的关系维生素D 在体内25 羟化酶的催化下合成25

（OH）D，是维生素D 在体内主要的贮存形式。25（OH）D可反映体内维生素D的状态，25（OH）D 经过1α 羟化酶羟化成为1，25-（OH）2D3，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体（VDR）结合，发挥激素样作用［9-11］。目前已经证实，VDR 广泛分布于全身各系统器官、组织及细胞中，激活后可使得大约3% 的人类基因组以直接或间接方式受到1，25（OH）2D3的影响［12］。其中，维生素D的一个重要生理功能便是维持心脏自主神经功能平衡［13］。

目前POTS 的发病机制未完全明确，但自主神经功能紊乱是儿童POTS 发生的重要机制之一，主要涉及自主神经功能失调，引起血管收缩、自主神经过度激活、血容量调节失常、感染等，表现为局部肢体和（或）中枢交感神经活性异常，导致血管张力改变，或去甲肾上腺素等生物活性物质异常分泌［4，14］。STEWART 等［15］研究证实，POTS 患儿在直立体位时下肢存在过多的血液聚集，主要是由于小动脉内皮细胞功能障碍导致其调节异常，进而下肢动脉血管收缩异常，引起头晕、疲劳、头痛、神经认知障碍、心悸、恶心和视力模糊等直立不耐受症状。

研究表明，POTS患者下肢交感神经活动明显受损，POTS患者下肢交感神经突触在冷加压试验后释放的去甲肾上腺素较正常人群明显减少，但在同样的刺激下，POTS患者和健康儿童上肢释放的去甲肾上腺素没有明显差异，这提示自主神经功能紊乱是POTS 发病的重要机制［16-17］。此外，下丘脑室旁核（PVN）是中枢神经系统中关键的内分泌—自主神经控制中心，在中央心血管调节中起关键作用，当在PVN 缓慢输注骨化三醇后可以缓解自主神经功能障碍［18］，可见VD 缺乏会引起自主神经功能障碍。RYAN 等［7］研究表明，青少年患有慢性直立不耐受与维生素D 缺乏［25（OH）D≤20 ng/mL］之间存在明显的相关性。TøNNESEN 等［19］研究显示，维生素D的消耗会导致循环去甲肾上腺素水平升高，补充维生素D 可以调节健康青少年的交感神经系统，从而调节血压和心率。以上研究表明，POTS患儿血清维生素D 水平低于健康儿童，血清维生素D 缺乏可导致自主神经障碍，引起自主神经功能紊乱，而补充维生素D可以改善由自主神经功能紊乱引起的相关症状。因此，维生素D 是一种调节自主神经系统功能平衡的中枢神经活性激素，维生素D 缺乏参与了自主神经介导性POTS的发生及发展［20］。

2 维生素D与POTS患儿血容量降低的关系

相当一部分POTS 患儿处于持续低血容量状态，这主要与POTS 患儿RAAS 系统异常有关［21］。RAAS 系统是人体内体液调节的重要机制，当循环血量减少、动脉血压降低、交感神经兴奋等使肾血流量减少时，可刺激肾脏入球小动脉壁中的近球细胞合成与释放肾素，经肾静脉入血；肾素是高度特异性蛋白水解酶，可促进血管紧张素原（Ang）水解为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血浆和组织中尤其是肺血管内皮表面，经血管紧张素转换酶（ACE）作用，生成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ再通过血浆和组织中的氨基肽酶催化作用生成血管紧张素Ⅲ（AngⅢ），AngⅡ和AngⅢ均可在羧肽酶的作用下失活［22］。循环的RAAS 系统由一组胞外酶（肾素、ACE）和循环肽（Ang、Angl、AngⅡ和相关肽）组成，共同参与循环电解质平衡［23］。

研究表明，POTS患者的血浆或血容量比健康对照人群少13%～22%，尽管这些患者已经处于低血容量状态，然而其血浆肾素活性和醛固酮水平也低于健康儿童，这种现象被称为“肾素—醛固酮悖论”［24］。对RAAS 系统的进一步研究表明，与健康对照对照人群比较，一些POTS 患者血浆AngⅡ水平升高了2～3 倍［25］。AngⅡ是RAAS 系统的主要效应因子，可引起全身性血管收缩、血压升高，促进体液潴留，并可通过醛固酮分泌维持体液平衡。尽管POTS患者血浆AngⅡ水平较高，但却反常性地出现血容量减少。分析原因，可能是POTS 患者对AngⅡ的反应不同于健康儿童，这一发现也有相应的研究支持，即在输注相同剂量AngⅡ后，POTS 患者对AngⅡ的反应较健康对照人群有所减弱［21］；其次，虽然POTS患者血浆AngⅡ水平升高，而ACE2 活性却偏低，这些血管紧张素调节异常可能在POTS 患者的病理生理中发挥关键作用。越来越多的研究表明，循环维生素D水平与血压和（或）血浆肾素活性之间存在负相关关系，VDR 缺失会导致肾素过表达和血浆AngⅡ水平增加，导致血压升高、循环血容量减少等［6］。以上研究均表明，低水平维生素D 可以引起RAAS系统过度激活，相关神经—体液调节异常，导致低血容量状态，从而参与儿童低血容量性POTS 的发生发展。

3 维生素D与POTS患儿肾上腺素水平升高的关系

与健康儿童相比，高肾上腺素性POTS 患儿直立体位时血浆去甲肾上腺素水平异常升高。去甲肾上腺素主要由交感神经的末端作为化学传递物质而被分泌，可致心率增快、心肌及血管收缩增强。当POTS患者直立位时，下肢和内脏循环中表现出过多的血容量积聚，导致在立位应激期间静脉回心血容量明显减少，随后心脏射血也明显减少［25］。以上改变可影响压力感受器活性，产生兴奋交感反应、抑制副交感反应，从而调节改变血流动力学。然而，高肾上腺素性POTS 患儿无法适应压力感受器激活的下降，导致持续交感反应兴奋，表现为直立时持续心动过速。 ZHANG 等［26］研究表明，POTS 患儿直立位血浆去甲肾上腺素水平与其症状严重程度、心率加快呈正相关关系，推测直立位去甲肾上腺素升高可能是由于直立位时压力反射介导的血管收缩减弱所致。

POTS 患儿血浆去甲肾上腺素水平升高提示其去甲肾上腺素转运蛋白（NET）功能受损。突触中去甲肾上腺素失活的主要机制是NET 摄取到神经元中，其功能受损后，去甲肾上腺素清除、释放均减少。因此，NET 功能障碍可能是导致体位不耐受患儿原发性高肾上腺素能状态的基础。研究发现，POTS患儿站立时去甲肾上腺素清除率降低，对酪胺去甲肾上腺素释放作用的抵抗力下降，同时对肾上腺素能激动剂的敏感性增加，证实POTS 患者的交感神经调节异常严重［26］。以上均表明，高肾上腺素性POTS 患儿的去甲肾上腺素水平较健康儿童明显升高，并引起直立不耐受症状，这也是POTS 患儿可使用β 受体阻滞剂治疗的药理机制。还有研究表明，25（OH）D 与血浆去甲肾上腺素水平呈负相关关系，当这种关系被年龄、性别和季节所纠正时，二者的相关性更强；由于血浆去甲肾上腺素主要来源于肾上腺，而维生素D 的状态主要与肾上腺髓质功能有关，同时低浓度25（OH）D 可刺激肾上腺髓质中儿茶酚胺的产生［27］。以上均表明，维生素D 与高肾上腺素性POTS的发病密切相关。

综上所述，POTS 患儿血浆维生素D 水平明显低于健康儿童，维生素D 缺乏会导致自主神经功能紊乱、RAAS 系统异常激活及交感反应增强，多种机制共同作用使POTS 患儿直立位时出现自主神经功能紊乱、血容量降低或肾上腺素水平升高，从而出现头晕、胸闷等晕厥及其先兆症状。通过观察补充维生素D对POTS患儿症状及体液调节相关指标的影响，并筛选出维生素D的最佳应用剂量，有望为POTS患儿提供新的治疗方案。