右美托咪定对脓毒症肠屏障功能保护作用的研究进展

余黎媛，凌斌，修光辉

云南省第二人民医院，昆明650021

脓毒症最新定义为因感染引起宿主反应失调，从而导致危及生命的器官功能障碍［1］，其来势凶猛、进展迅速，是目前ICU 最常见的死亡原因之一。脓毒症的发病机制复杂，肠黏膜屏障功能在脓毒症的病理生理过程中发挥着重要的作用。正常生理情况下，肠道屏障可有效阻止外界病原体及有毒产物进入机体内环境；脓毒症时，肠道屏障被削弱或破坏，肠道内微生物及内毒素移位，引起肠源性感染，进一步加重脓毒症的发展，严重者导致多器官功能障碍综合征（MODS），甚至死亡［2］。目前有关肠道黏膜屏障功能的保护在ICU 脓毒症患者的管理中越来越受重视，肠道屏障功能已成为评价脓毒症预后的关键指标之一。保护肠道屏障结构和功能的完整性，可减少肠源性脓毒血症的发生，阻止病情加重和恶化，降低重症患者MODS 的发生率及病死率，改善其预后［3］。目前，右美托咪定（DEX）在临床麻醉及重症医学领域应用广泛，是一种新型且高效的α2肾上腺素受体激动剂。DEX不仅具有良好的镇静、镇痛、催眠、抗焦虑、抗交感等作用，还能通过降低氧化应激反应水平，抑制脓毒症过度的炎症反应，改善脓毒症状态下肠道屏障功能障碍，减少相关并发症的发生，发挥潜在的器官保护功能［4］。现就DEX 对脓毒症肠屏障功能的保护作用研究进展综述如下。

1 肠道黏膜屏障与脓毒症的关系

肠道是机体重要的消化器官，除消化吸收营养物质、排除代谢废物外，还具有内分泌、免疫防御及屏障功能。正常且完整的肠道黏膜屏障由四个部分共同构成，即机械屏障、化学屏障、生物屏障以及免疫屏障，完整的肠道屏障是抵御肠道内微生物及外界病原体进入机体内的一道天然防线，在隔离机体内部环境与致病性抗原中发挥了举足轻重的作用。在脓毒症发生及进展过程中，肠道不仅最早成为脓毒症的受害者，也是MODS发生的启动者［5］。

脓毒症可通过多重机制损伤肠道屏障功能，其原因可能有：①在感染、创伤、应激状态下，肠黏膜屏障被削弱或破坏，肠道内储存的细菌和毒素突破肠道的防御屏障进入肠系膜淋巴结或其他器官，导致肠源性脓毒症。细菌及内毒素移位入血的过程将激活肠道及其相关免疫炎症细胞，导致大量炎症介质释放，使肠上皮细胞发生变性、坏死及溃疡形成，细胞间紧密连接结构发生断裂受损，肠黏膜通透性增加明显，进一步加重了肠黏膜屏障的破坏［6］。②脓毒症时，机体为了保证心、脑等重要器官灌注，全身血液分布发生改变。肠道血管最先发生痉挛性收缩，使肠黏膜组织处于低灌注、缺血缺氧状态。此时，肠道组织微循环自动调节功能发生障碍，组织细胞氧供需矛盾尖锐，细胞代谢紊乱加剧，导致肠黏膜上皮细胞受损水肿，细胞间紧密连接功能丧失，肠上皮通透性增加。且在早期复苏过程中，缺血后再灌注损伤因脂质过氧化及炎性因子释放而产生的大量氧自由基，使组织细胞代谢紊乱、功能丧失，组织细胞结构被破坏的更加严重，进一步加剧了肠黏膜屏障的损伤［7］。③严重脓毒症和MODS时，机体在各种细胞因子及激素的作用下呈高动力代谢状态，出现负氮平衡，长期禁食或长期接受全胃肠外营养（TPN）极易造成蛋白质营养不良，肠道蠕动及分泌功能减弱，肠道黏膜由于缺乏食物及消化液的刺激，加上肠道黏膜细胞代谢必需的重要营养物质谷氨酰胺（Gln）的摄入不足，肠道自身更新及修复能力下降，导致肠黏膜细胞数量进一步减少，肠上皮萎缩变薄，绒毛变短甚至脱落，肠黏膜糜烂且溃疡形成，从而使肠道黏膜连续的完整性遭到破坏［8］。④肠壁内含有丰富的淋巴组织及免疫细胞，是肠道发挥免疫屏障的重要组成部分，它们能分泌大量的细胞因子和炎症介质，激活及调控肠黏膜的免疫防御。脓毒症的机体出现过度或失控的炎症反应，大量的炎症介质与活化的炎症细胞相互作用，形成炎症瀑布，进一步导致免疫反应失调甚至免疫麻痹，加剧了肠黏膜微循环衰竭，组织缺血缺氧，肠上皮细胞凋亡增加，造成肠黏膜屏障损伤加重［9］。因此，在脓毒症发生的早期，减轻肠道黏膜屏障的损伤，有效地阻止肠腔内细菌及产物移位、内毒素吸收入血，减少炎症介质生成及释放，避免感染进一步加重而发生MODS，这些可能是脓毒症患者成功治愈的关键。

2 DEX的药理作用特点

DEX 经静脉泵注在人体内与蛋白质结合率高，可容易地穿过血脑屏障和胎盘屏障。在健康志愿者的分布半衰期约为6 min，终末消除半衰期为2～3 h，持续输注半衰期会随输注时间增加而显著延长。DEX 主要代谢场所在肝内，由肝内葡萄糖醛酸转移酶和细胞色素P450 酶所介导，在肝内清除率会随着肝脏损伤的严重程度增加而下降，因此对于肝脏功能受损的患者应权衡给药方案，酌情减量［10］。DEX目前广泛应用于ICU 急危重症患者及围术期的镇静、镇痛治疗，被认为是一种新型的、高效的、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，能与广泛分布在周围、中枢神经系统及机体其他器官组织的α2肾上腺素能受体结合而发挥药理作用。DEX通过激动脑干蓝斑核α2A 受体及激动内源性促睡眠途径发挥镇静、催眠的作用，而且其镇静作用类似于自然睡眠的“可唤醒”状态，对自主呼吸抑制较轻微［11］。DEX 的镇痛机制较复杂：可直接抑制周围神经C 纤维和Aα纤维；通过作用于脊髓突触前膜的α2肾上腺素能受体，抑制递质去甲肾上腺素（NE）的释放与活性，引起神经元细胞膜超极化，从而抑制疼痛信号的传导；作用于中枢蓝斑核团的α2肾上腺素能受体时，通过抑制突触前膜损伤性传递物即P 物质和其他伤害性肽类的释放来实现抑制脊髓后角伤害性刺激的传递，发挥其镇痛效能［12］。DEX 除了镇静、镇痛、减轻焦虑、抑制交感活性、减弱应激反应等效果确切外，近年来随着研究的不断深入，DEX的抗炎作用、抑制缺血再灌注损伤作用，以及潜在的器官功能保护作用也逐渐被证实。

3 DEX对脓毒症肠黏膜屏障功能的保护作用

3.1 DEX 的抗炎作用 炎症反应在肠道屏障功能损伤过程中发挥着重要的作用，炎症反应可诱导肠道上皮细胞凋亡，同时破坏肠上皮细胞紧密连接的结构和功能，导致肠道黏膜通透性增加。感染因素及非感染因素均可通过不同途径激活机体免疫系统，引发细胞因子的级联反应，被激活的炎性细胞释放炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等促炎细胞因子，它们参与机体防御反应以抵御外来不良的伤害刺激。这些炎性介质本身不仅可以破坏内皮细胞并促进白细胞聚焦、血小板粘附等对机体造成损伤，还能进一步促进炎性细胞释放更多的炎症介质，进而形成复杂的细胞因子网络，并在体内形成“瀑布效应”，导致炎症反应的恶性循环，加速脓毒症的进程［13］。因此，减轻炎症反应、抑制炎症介质过度释放对脓毒症的防治有着积极的意义。

近年来，DEX 的抗炎作用已逐渐被国内外许多研究结果证实。朱伟生等［14］通过对脓毒症围手术期患者麻醉过程中静脉泵注盐酸DEX 发现，对比生理盐组，DEX 可以降低围手术期脓毒症患者血清IL-6、TNF-α 和HMGB1 水平，同时提高抗炎因子IL-10 水平，有效减轻了脓毒症患者围手术期的炎症反应，有利于维持机体促炎因子及抗炎因子间的动态平衡，降低术后并发症的发生率。目前对于DEX 的抗炎机制尚无统一定论，WU 等［15］通过盲肠结扎穿孔法（CLP）诱导的脓毒症大鼠模型发现，DEX 在使用剂量为10、20 μg/kg 时，可明显降低脓毒症大鼠支气管肺泡灌洗液及血浆中炎症介质TNF-α、IL-6 的水平，减轻肺泡壁水肿、充血等炎症反应，显著降低脓毒症大鼠24 h 病死率。同时DEX 抑制脓毒症大鼠肺组织中核因子κB（NF-κB）的激活，抑制Toll 样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）的表达，提示DEX可能通过抑制TLR4-MyD88-NF-κB 通路，降低脓毒症大鼠模型体内促炎因子的释放，减轻肺组织炎症及水肿，从而抑制脓毒症炎症反应的进展，有助于提高脓毒症大鼠模型的生存率。另外，刘薇等［4］通过建立脂多糖（LPS）诱导的大鼠内毒素血症模型，向大鼠腹腔注射DEX 40 μg/kg 进行实验，研究结果显示DEX 不仅可降低内毒素血症大鼠血浆中IL-6、TNF-α 水平，还能使大鼠肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性下降，下调肠组织核蛋白NF-κB p65 的表达，减轻肠绒毛间隙增宽、顶端缺失等结构改变，减少肠绒毛间质炎症细胞浸润。该研究进一步向内毒素血症大鼠模型腹腔注射α7 烟碱型胆碱能受体（α7nAChR）拮抗剂α-银环蛇毒素1 μg／kg 后，大鼠血浆中IL-6、TNF-α 水平及肠组织中MPO 活性较DEX 组升高明显，且核蛋白NF-κB p65的表达上调，肠绒毛结构破坏显著。该实验结果提示：DEX 可能通过激活胆碱能抗炎通路，抑制炎症反应，减少促炎因子的合成与释放，从而减轻内毒素血症大鼠模型的肠屏障损伤。同样，XIANG 等［16］认为迷走神经和α7nAChR 介导的胆碱能抗炎途径是DEX 发挥抗炎作用所必需的，DEX 可增加内毒素血症大鼠迷走神经的放电频率，并通过激活胆碱能抗炎通路，抑制炎性细胞因子的释放，从而成功地提高内毒素血症大鼠模型的存活率。由此可见，DEX 可能通过不同的机制来发挥抗炎的作用，但目前大多数的现有研究还处于探索阶段，具体机制仍有待进一步研究证实。

3.2 DEX 促进肠道微循环灌注 脓毒症时，体内血流重新分布，肠道血管最早发生痉挛收缩，导致肠道血流灌注相对减少，肠道组织中氧的传送及物质交换障碍，进一步造成肠道组织微循环自动调节功能障碍，从而导致肠黏膜屏障受损。故纠正微循环障碍、恢复组织器官微循环灌注是治疗脓毒症患者的重要措施。

严重脓毒症及脓毒性休克时，体内有效循环血量减少导致组织灌注不足和缺氧，微循环障碍、组织器官的氧利用功能受损，机体无氧代谢增加、乳酸水平升高，机体组织对乳酸的清除能力下降，导致高乳酸血症，增加了ICU 危重症患者的病死率。动态监测乳酸清除率不仅对脓毒症休克患者的初始复苏治疗有一定的指导意义，而且还与脓毒症患者的预后关系密切。一项通过对86 例非肠道手术后需机械通气治疗的脓毒症患者的临床研究发现［17］，采用DEX 早期镇静治疗，能够有效地提高机械通气脓毒症患者血浆乳酸清除率及末梢灌注指数（TPI），改善脓毒症患者初期已出现的微循环功能障碍，从而发挥肠黏膜屏障保护功能，为脓毒症患者顺利实施肠内营养创造有利的条件。赵渊博等［18］通过对比不同的镇静药物对感染性休克患者不同时期微循环灌注影响的研究发现，采用DEX 镇静治疗不仅可明显提高早期感染性休克患者乳酸清除率、中心静脉氧饱和度及混合静脉血氧饱和度，还能有效改善感染性休克患者氧代谢及血流动力学相关指标，对早期感染性休克患者微循环灌注的恢复有着积极的作用。国外有学者通过活体镜检法观察LPS诱导的脓毒症大鼠发现，DEX 能够显著增加脓毒症大鼠皮下微循环中的功能性毛细血管的灌注密度，改善毛细血管的血流灌注，同时减少白细胞在毛细血管壁的滚动与粘附，从而减轻脓毒症大鼠微血管损伤，改善微循环灌注［19］。其作用机制可能为：DEX 对外周及中枢神经系统的α2肾上腺素能受体具有高度选择性，可以通过降低交感神经张力，使微动脉张力下降，显著减轻毛细血管灌注缺陷，同时DEX 还能减少微循环中白细胞与内皮细胞之间的相互作用，减轻血管基底膜的损伤，从而发挥微循环保护作用。

3.3 DEX 可减轻肠道缺血再灌注损伤 肠缺血再灌注损伤与脓毒症关系密切，常发生于休克、创伤、急性肠缺血和肠移植术后。肠缺血再灌注损伤不仅可引起肠道局部组织破坏和炎症反应，更重要的是在恢复肠道血供及血流再灌注时，氧化应激反应、细菌及内毒素移位、炎性细胞因子大量释放等因素可能导致肠源性脓毒症和MODS 的发生，发病率和病死率较高。因此，防治肠缺血再灌注损伤的研究显得尤为重要，有助于降低其并发症，改善脓毒症患者预后。肠缺血再灌注损伤是一种机制复杂的病理生理过程，目前发病机理尚不清楚，可能与细菌移位、活性氧自由基产生和细胞因子释放等多种活动失调有关［20］。赵京禹等［21］通过DEX 预处理小鼠肠缺血再灌注模型，提取小鼠肠组织观察发现，DEX 能显著提高肠组织中超氧化物歧化酶（SOD）及抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的水平，增强抗氧化能力，同时减少细胞内脂质过氧化反应产物丙二醛（MDA）的生成，抑制氧化应激反应。DEX 还能显著抑制肠缺血再灌注损伤引起的MPO 水平的升高，减轻中性粒细胞的活化和侵润，提高肠缺血再灌注损伤小鼠的生存率，对肠道具有显著的保护作用。ZHANG 等［22］通过动物实验也证实了DEX 可通过提高大鼠肠组织中抗氧化酶的活性，抑制炎症反应，增加肠上皮细胞增殖数目，抑制肠上皮细胞凋亡，从而维持肠道组织细胞结构的完整，减轻大鼠肠缺血再灌注损伤。然而，DEX对肠缺血再灌注的肠保护作用机制尚不清楚。目前认为PI3K/Akt 细胞信号通路在炎症、细胞凋亡和氧化应激等多种生命活动中发挥着重要的调节作用。蛋白激酶B（Akt）的活化是该传导通路发挥作用的关键点，磷脂酰肌醇3-激酶（P13K）是Akt 活化的第一调节剂，被激活后的Akt 被转运至细胞膜并通过磷酸化产生p‑Akt，进一步抑制其下游靶蛋白NF-κB的活化，从而减少了TNF-α、IL-6 以及其他炎性介质的表达。且已有研究［23］证实，DEX 可通过PI3K/Akt信号通路促进Akt的磷酸化，且活化的p‑Akt通过减少氧自由基生成、减轻炎症反应来实现对肠缺血再灌注损伤后的肠道功能保护作用。还有研究［24］表明，肠缺血再灌注损伤的病理生理机制可能与激活TLR4／NF-κB 信号通路有关，激活的TLR4 可与其下游的MyD88结合，进一步活化NF-κB，诱导炎性介质的转录与翻译，促进大量炎症因子释放，最终造成再灌注损伤，而DEX 可通过抑制TLR4/NF-κB 这一信号转导通路的激活，减轻大鼠肠缺血再灌注损伤，从而发挥有效的肠道功能保护作用。LIU 等［25］近期研究发现，肠缺血再灌注损伤与p38MAPK级联激活有关，而DEX 通过抑制p38MAPK 介导的线粒体去极化、减少细胞色素C（Cyto C）释放，使p38MAPK 失活，从而发挥抗细胞凋亡的作用，另一方面DEX 通过抑制p38MAPK 活性，抑制NF-κB 活化，减少其下游的促炎细胞因子产生，进一步减轻缺血再灌注损伤导致的肠道炎症。从现有的研究结果来看，DEX可能通过不同途径减轻肠缺血再灌注损伤，作用机制尚无统一定论，且目前大多还处于探索阶段，有待于进一步的研究证实。

3.4 DEX 保护肠道通透性和屏障功能 正常情况下肠道作为机体的重要屏障，需抵御肠腔内约40万亿微生物及其产物对宿主造成伤害，然而当各种因素导致肠道屏障功能出现损伤时，肠道完整性被破坏，肠黏膜高通透性和肠上皮细胞凋亡，使大量的细菌及内毒素通过菌群易位进入全身血液循环，继而引起远隔器官损伤甚至功能衰竭。脓毒症时，肠组织细胞迁移率明显下降、肠腺窝细胞增殖减慢、肠道上皮细胞凋亡加剧，肠上皮紧密连接相关蛋白oc‑cludin 及ZO-1 的表达被抑制，使肠黏膜上皮细胞间的通透性增加明显，引起肠道屏障损伤，而且肠上皮细胞屏障通透性的增高程度与脓毒症疾病严重程度关系较为密切［26］。XIA 等［27］研究发现，DEX 能促进多器官功能障碍小鼠模型肠道紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障的完整性，还能通过增加小鼠肠道组织中抗凋亡蛋白Bcl-2 和下调促凋亡蛋白Bax 的表达而发挥抗凋亡作用，从而有效降低肠道黏膜通透性，延缓MODS病情进展。

早期甄别、预测肠道屏障功能异常对于延缓脓毒症的进一步发展有积极的作用。目前内毒素及D-乳酸被认为是两项能够较好反映肠道通透性改变的生物学指标。内毒素测定虽可早期提示肠屏障功能损伤，但无法有效确认是否为肠源性，亦不能辨识病原体。D-乳酸是肠道内细菌代谢及酵解的产物，人体自身的组织器官并不能产生D-乳酸，且暂未发现人体内存在特异性降解的酶类。当肠道通透性显著增加时，肠道中大批繁殖的细菌产生的D-乳酸便可透过已受损的肠黏膜经循环入血，故血中D-乳酸水平能够反映肠通透性变化及肠黏膜损伤程度，为临床早期判断肠屏障功能损伤提供可靠依据［28］。潘星羽等［29］通过对90 例机械通气脓毒症患者的临床研究发现，DEX 镇静治疗能够显著下调机械通气脓毒症患者血中内毒素及D-乳酸水平，从而改善肠道屏障的通透性，发挥对脓毒症患者肠屏障功能的保护作用。另外，当肠上皮细胞遭到损伤破坏时，胞内物质释放入血，导致某些肠黏膜特异性分子的血清水平异常上升。肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）主要存在于最易受到缺血影响的肠绒毛顶端成熟肠细胞的胞质中。正常情况下，I-FABP 在血浆内浓度极低，当肠道发生缺血损伤且肠壁通透性增大时，IFABP 释放入血。I-FABP 分子较稳定，室温条件下可稳定保持24 h，在血、尿中均能被检出，方便在疾病早期提示肠道缺血性损伤，且I-FABP 水平变化与创伤、炎症的严重程度及胃肠功能障碍严重程度呈正相关。二胺氧化酶（DAO）是存在于人类小肠黏膜绒毛上皮细胞中高度活化的细胞内氧化酶，在空回肠中的活性最高。当肠黏膜发生损伤时，DAO 可以通过肠黏膜上皮细胞之间的孔隙进入血液循环，血液中DAO 含量可反映肠黏膜上皮细胞的完整性及损伤程度，亦是评价肠屏障功能的重要指标［30］。已有研究［31］证实，DEX 镇静治疗能有效降低围术期脓毒症患者血中TNF-α、IL-6、I-FABP、DAO、D-乳酸各指标水平，提示DEX 不仅能有效控制炎症因子的释放，还能显著改善围术期脓毒症患者肠黏膜通透性，从而保护肠屏障功能。尹江涛等［32］通过比较不同的镇静药物对机械通气脓毒症患者肠道通透性的研究发现，使用DEX 镇静治疗不仅可以降低机械通气脓毒症患者血浆中D-乳酸、DAO 及I-FABP 的水平，有效减轻肠道通透性及肠屏障功能损伤，还能够显著降低机械通气脓毒症患者腹内压，从而提高胃肠黏膜内的血流灌注，改善局部组织微循环，降低28 天病死率。这与郑君刚等［17］的研究结论一致，该研究还提出，采用DEX 镇静治疗能提高脓毒症患者肠功能评分及肠内营养耐受率，更加有利于顺利实施肠内营养支持治疗。

目前，有关DEX 改善肠黏膜通透性及发挥肠屏障保护作用的相关机制尚不明确，可以预见的是，早期采用DEX 镇静治疗更能减轻脓毒症患者肠组织中紧密连接结构的破坏、抑制肠上皮细胞凋亡、减轻全身炎症反应，从而有效改善肠黏膜通透性，减少肠屏障功能障碍的发生。

综上所述，DEX 可能通过多种机制来发挥其保护肠屏障功能的作用，在脓毒症肠道屏障功能保护的相关领域有重要意义，对脓毒症患者的预后有积极影响。然而目前DEX 对肠道屏障功能保护的相关机制仍未完全阐明，且尚无统一定论，现有的大部分研究仍处于基础研究阶段，仍需多中心、大样本的研究为其临床应用提供更加详实的依据，以增加临床用药的安全性。