电压门控钠离子通道与相关癫痫研究

王 娜 张敬军

山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东泰安 271000

癫痫（epilepsy）是神经系统常见病，目前全球约有7000万患者［1］。离子通道是各种无机离子跨膜被动转运的通路，它们为中枢神经系统调节、兴奋及抑制等提供了基础。离子通道在癫痫的阵发性异常放电过程中发挥了重要作用［2］，而其中的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channel，NAV）在动作电位的产生及传播中起重要作用。NAV通道可在可兴奋细胞电压依赖性激活快速和选择性的离子电导［3-4］，及在毫秒级上快速灭活以终止Na+电导［3］。NAV通道突变引起的功能障碍可引起神经元的异常活动。本文对NAV通道基因与相关性癫痫的研究进行综述。

1 NAV通道

NAV通道是由1个α亚基和两个β亚基组成的蛋白质复合体，主要存在于中枢神经系统（CNS）、外周神经系统（PNS）、骨骼肌和心肌［3］。NAV通道的α亚基是由大约2000个氨基酸构成的功能性亚基，在遗传上高度保守，有9种不同的NAVα亚型（Nav1.1～NaV1.9）［6］；NAV通道β亚基有5个，由4个基因编码，即SCN1B～SCN4B［7］。NAV通道许多突变的基因与癫痫有关，包括α亚基的Nav1.1（SCN1A）、NaV1.2（SCN2A）、NaV1.3（SCN3A）、NaV1.6（SCN8A）和Nav1.7（SCN9A）［8］，以及β亚基的SCN1B［9］。

2 SCN1A基因

SCN1A基因编码位于2q24.3染色体上NaV1.1通道。NaV1.1在中枢神经系统中广泛表达，研究认为NaV1.1在控制网络兴奋性方面通过激活抑制回路发挥重要作用［10］。SCN1A基因是遗传癫痫综合征中最常见的突变靶标，与癫痫有关的基因突变数量最多，被认为与癫痫关系最密切［7.11］。Nav1.1的C-端、N-端、跨膜段和胞内段都可出现SCN1A基因的突变。全身性癫痫伴发热性惊厥加GEFS+家系有SCN1A基因突变［12］，有5%～10%的GEFS+家系中可发现SCN1A基因的突变［12］，与GEFS+相关的SCN1A基因突变主要集中在Nav1.1的胞内段，并且其突变类型几乎都是错义突变。在Drave氏综合征（DS）患者中，约85%有SCN1A基因突变［13］。在DS患者中最常见的基因突变类型是框移突变、无义突变及错义突变，剪接位点和缺失突变的类型少见。DS患者不能正常增加Nav1.1，导致广泛的Nav1.1功能障碍。Nav1.1优先在受影响的微小白蛋白阳性中间神经元的轴突起始节段表达［14］。有研究报道，在Scn1a转录被激活后，培养的DS幼鼠小白蛋白中间神经元放电能力恢复［15］。研究证明大多数致病变异激活了一种新机制，即在内含子中隐藏的有毒外显子影响神经元中的蛋白质剪接［16］。SCN1A基因突变都是通过影响钠通道的功能，导致其在失活或者复活阶段出现异常，从而出现痫性放电。由此可见，在癫痫发病中SCN1A基因具有重要作用。

3 SCN2A基因

SCN2A基因编码位于2q24.3NaV1.2通道，负责动作电位的起始、传导以及重复放电，在中枢神经系统（CNS）［17］，特别是在新皮层和海马兴奋性神经元［18］及抑制性神经元的谷氨酸能神经元［19］中表达。SCN2A突变与广泛的癫痫综合征的表型谱有关，包括West综合征（WS）、良性的家族性新生儿婴儿癫痫发作（BFNIS）、婴儿癫痫伴迁移性局灶性癫痫发作（EIMFS）及其他严重的癫痫性脑病［20-21］。钠通道阻滞剂在SCN2A癫痫性脑病中有显著疗效，这种效应主要发生在有功能获得突变的患者中［10.21］。有研究将一些功能丧失与癫痫病相关联。在已知的SCN2A突变中，绝大部分类型是错义突变，NaV1.2通道在兴奋性神经元中表达，功能增益（GOF）突变会引起神经元过度兴奋，因此考虑GOF突 变 与 癫 痫 有 关［22］。癫 痫 的 功 能 丧 失（LOF）SCN2A基因突变与迟发性癫痫有关，但作用机理尚不清楚［23］。SCN2A基因突变主要见于癫痫罕见基因突变，与难治性癫痫的发病有密切关系。

4 SCN3A基因

SCN3A基因编码染色体2q24上NaV 1.3通道。在不同时期，NaV1.3表达部位不同，在胚胎和胎儿发育过程中，NaV1.3主要在中枢神经系统表达，出生后则表达极低，在婴儿期，逐渐被Nav1.1亚型的增加表达所取代［24-28］。K354Q是第一个发现的与癫痫相关的NaV1.3突变［27.29］，可改变NaV1.3的许多功能特性，导致神经元过度反应［30］，从而不同程度地影响生物物理特性。已知的SCN3A中共包括7个明显的传统致病变异体［31-35］，其中有4个位于蛋白质模型的细胞质部分，3个位于跨膜部分。这些突变可能会改变NaV1.3通道在胚胎发育过程中的功能以及神经元的组织、迁移和增殖［35］。SCN3A被认为与神经发育障碍和癫痫相关。SCN3A致病变异有许多表型，轻者具有多小脑回的严重发育迟缓，重者可致轻度智力残疾。在2名新发现具有癫痫和智力残疾的SCN3A致病变异患者中，其中1人表现出弥漫性多小脑回（PMG）［5］。癫痫脑病和多小脑回是与这些致病变异相关的主要特征，多小脑回是SCN3A突变体的独有特征［36］，在其他通道病中尚未见报道。

5 SCN8A基因

SCN8A基因编码位于抑制性神经元和兴奋性神经元中的NaV1.6通道。NaV1.6分布在大脑皮层、小脑、海马体和浦肯野细胞等部位［37］，负责动作电位的起始和传导，以及小脑浦肯野细胞的再生和持续电流［38］。敲除SCN8A基因的小鼠表现出震颤、共济失调、肌张力障碍和瘫痪的运动障碍，快动眼睡眠慢性损伤的睡眠模式紊乱以及空间记忆加强［39］。NaV1.6的变异程度很广［40］，SCN8A突变可因方法和靶点不同导致通道的功能增益和功能丧失。Veeramah等人［41］报道了首例与癫痫相关的SCN8A致病变异病例，指出Nav1．6的活性增高会导致神经系统兴奋性增加。Nav1.6在轴突起始节（AIS）中过度表达会导致自发和重复放电的增加［42］，并影响动作电位阈值。Nav1.6在丘脑网络突触抑制中发挥作用［43］，支持成熟蛋白错义引起的功能丧失结果。但其在抑制性中间神经元中的功能尚不清楚，SCN8A突变的不同属性导致不同神经系统回路中的不同网络效应。临床显示，大多数与SCN8A突变相关的癫痫患者在应用了钠通道阻滞剂后反应良好。这些证据说明，SCN8A与癫痫抑制密切相关。

6 SCN9A基因

SCN9A基因编码染色体2q24上的Nav1.7通道［44］。Nav1.7在PNS和CNS中表达。Nav1.7分布在神经元、交感神经、雪旺氏细胞和神经内分泌细胞［45］，负责外周神经元动作电位的起始、传导，维持细胞膜的兴奋性。Nav1.7通道的突变通常与疼痛障碍有关［46］，这可能与Nav1.7通道导致痛觉神经纤维上疼痛传入有关；Nav1.7的突变可以导致小纤维神经病变（SFN）、先天性疼痛敏感性（CIP）和阵发性极度疼痛障碍（PEPD）等多种疼痛相关疾病［47］。一些Nav1.7突变可作为修饰基因通过多因素的方式，导致Dravet综合征的遗传易感性［48-49］。研究表明癫痫和Nav1.7通道之间有相关性。

7 SCN1B基因

SCN1B编码剪接变体β1B亚基和β1亚基。SCN1B基因是首批发现的癫痫突变之一，最初发现在全身性癫痫伴发热性惊厥加GEFS+患者中有SCN1B p.C121W突变［50］，后来发现SCN1B的突变与DS有关［51-52］。在SCN1B中发现的第一个DS突变是纯合子隐性突变p.R125C。这种突变具有异常的转运，且在体外不能到达细胞表面，导致功能基因的失活［51］。后来发现了另外一个SCN1B DS纯合子隐性突变p.I106F［53］。SCN1B基因缺失的小鼠有频繁的自发性癫痫发作和异常的神经元兴奋性和发育［52］。DS患者还患有各种共病，包括共济失调、行为和发育延迟，以及癫痫或癫痫猝死的高风险［54］。SCN1B杂合突变也与多种其他癫痫有关，这些突变包括p.R85C、p.R85H、一个帧内缺失突变［55-57］。此外，还发现了一种受发育调节的剪接变异体β1B的突变，即p.G257R，该突变与多个家系中的特发性癫痫有关，在体外这种突变在膜转运方面也有缺陷［58］。除β1B特异性突变外，所有癫痫相关突变均编码Ig环区氨基酸，提示细胞黏附在癫痫发病机制中具有临床意义。由此可见，在癫痫发病中SCN1B基因具有重要作用。

8 展望

随着NAV通道及生物信息学等研究的不断深入，NAV通道在癫痫发生发展中的作用越来越受到重视。应用生物信息学技术，通过识别癫痫患者的单基因突变，有助于确定癫痫患者的诊治，进一步研究癫痫相关离子通道，研究精准药物靶点，明确针对离子通道相关靶点治疗是否有效，提高癫痫精准治疗。

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