慢性肾脏疾病—矿物质和骨代谢疾病的发病机制及治疗研究进展

邢玥，林珊

天津医科大学总医院肾内科，天津 300052

慢性肾脏疾病（CKD）是一个全球性的健康问题，影响着世界约5%～10%的人口，他们患有骨骼和矿物质代谢紊乱疾病的风险大大增加，这些疾病在过去常被称为肾性骨营养不良（ROD），患者表现为骨痛、肌腱破裂、瘙痒和骨折等症状［1-2］。然而，ROD一词并不包含重要的骨外表现。2003年，美国肾脏病基金会（NKF）重新定义了ROD，定义为由CKD引起或加重的一系列骨骼疾病，这些疾病导致骨骼脆弱和骨折、矿物质代谢异常和骨外表现［3］。尽管ROD概念中包含了矿物质代谢异常、骨骼和骨骼外表现，但这一定义未能被全球接受。因此，2005年第二届肾脏疾病改善全球结果（KDIGO）会议上提出了一个更加宽泛的术语即CKD-MBD，大会将CKD-MBD定义为：由CKD引起的全身矿物质和骨骼代谢紊乱，并有以下一种或多种表现：①血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常；②骨转换、矿化、体积、线性生长或强度异常；③血管或其他软组织钙化［4］。尽管目前对于CKD-MBD已有全球性关注和治疗策略，但大多数CKD患者仍然受到CKD-MBD所带来的相应不良后果，仍需要持续的研究，以提高对CKD-MBD的认识和管理。现将CKDMBD的发病机制和治疗研究进展综述如下。

1 CKD-MBD的发病机制

在CKD-MBD发病机制的经典假说中，PTH及钙、磷水平的失调与继发性甲状旁腺功能亢进的发展密切相关。在晚期CKD患者中，尿磷排泄减少导致的高磷血症、低活性维生素D3和低钙血症，常被认为是刺激PTH分泌的三个始动因素，PTH分泌可以增加磷的排泄，但激素的异常分泌和调节失衡将会发展为继发性甲状旁腺功能亢进。但部分研究观察到骨化三醇缺乏出现的时间要早于高磷血症和低钙血症，提示它可能是继发性甲状旁腺功能亢进的主要病因。由此可见，继发性甲状旁腺功能亢进的病理生理过程是多个因素相互作用的复杂过程。近年来对继发性甲状旁腺功能亢进的病理生理学有了新的发现［4］。成纤维细胞生长因子23（FGF23）的出现彻底改变了对继发性甲状旁腺功能亢进发生机制的理解，兴起了新的调控假说，即血浆FGF23水平随着肾功能的逐步恶化而升高，这可能发生在血磷和PTH水平变化之前［6］。

1.1 FGF23在CKD-MBD发病机制中的作用FGF23来源于骨细胞，在维生素D和磷酸盐代谢中发挥重要作用。FGF23需要在跨膜蛋白Klotho的协助下，与典型靶器官（如肾脏和甲状旁腺）的FGF受体（FGFR）结合［7］，通过降低管腔内钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi）的表达，来增加近端肾小管中的磷酸盐排泄，也可能通过抑制NaPi共转运蛋白的活性来降低肠道中的磷酸盐吸收［8］。同时，它通过下调1α-羟化酶活性和增强24-羟化酶活性来降低1，25二羟基维生素D［1，25（OH）D］的合成［9-10］。在CKD的早期阶段，高水平的FGF23可降低血磷，抑制1，25（OH）2D3生成，导致肠道钙吸收减少，进一步刺激PTH的分泌；同时，甲状旁腺的维生素D受体（VDR）对于PTH的反馈反应下降，增生的甲状旁腺上甲状旁腺钙敏感受体表达也减少，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进。

1.2 跨膜蛋白Klotho在CKD-MBD发病机制中的作用 跨膜蛋白Klotho也被称为钙磷调节蛋白，具有增加尿磷和防止尿钙流失的能力，对FGF23具有组织特异性，可以将FGF23受体1（FGFR1）转化为FGF23的特异性受体。在Klotho缺失的小鼠中，出现血管钙化、钙/磷酸盐代谢异常引起的高磷血症和寿命缩短的特征［11-12］。早期CKD即可发生FGF23-Klotho轴紊乱，表现为血清中Klotho表达降低和FGF23水平增高。当缺乏Klotho时，FGFR1在甲状旁腺低表达，血清中FGF23水平升高，PTH水平就相应升高，导致一系列的矿物代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、血管钙化和心脏肥厚，而外源性Klotho可能改善或防止CKD-MBD的进展［13］。

1.3 Wnt抑制剂在CKD-MBD发病机制中的作用Wnt信号途径（Wnt/β-catenin）促进骨的形成，可通过对成骨细胞和破骨细胞的生物学功能调节来影响骨重塑。最近的研究报道了Wnt抑制剂（wingless和int的组合）在CKD-MBD发病机制中的作用。Wnt抑制剂包括Dickkopf-1（Dkk1）和硬化蛋白，在肾损伤时分泌增加。Dkk1过表达导致β-catenin水平降低，可减少成骨细胞数量、抑制骨形成，诱导破骨细胞分化、促进骨吸收，导致严重骨代谢疾病。FANG等［14］报道了与非CKD的糖尿病对照相比，在CKD2期小鼠中发现Dkk1、硬化蛋白和Klotho水平升高，使用单克隆抗体可以降低Dkk1水平，从而增强骨形成率，逆转诱导的骨营养不良和血管钙化。在他们的治疗方案中，单克隆抗体与磷酸盐结合物的联合治疗被发现可以完全改善CKD-MBD。

1.4 激活素A在CKD-MBD发病机制中的作用激活素A起源于肾损伤的小管周围肌成纤维细胞，通过激活素ⅡA型受体（ActRⅡA）发挥作用。在一个小鼠模型中，分别使ActRⅡA激活，以及利用配体陷阱RAP-011（ActRIIA的可溶性胞外结构域与小鼠IgG-Fc片段的融合）来抑制ActRⅡA的作用［15］，来评价其在CKD-MBD发病中的作用。研究者们发现，激活ActRⅡA后Klotho的表达降低，诱导骨营养不良及纤维化，而抑制ActRⅡA信号可观察到上述变化的逆转及改善［15-17］。

2 CKD-MBD的治疗

CKD-MBD治疗的本质是防止继发性甲状旁腺功能亢进相关的不良后果。因此，继发性甲状腺功能亢进的治疗需建立在完善的矿物质骨代谢异常标志物的测定基础上［18］，包括血钙、血磷、PTH和25-羟维生素D。

2.1 高磷血症的治疗

2.1.1 限制磷的摄入 通过调节高磷饮食和控制碳酸饮料的摄入，将每日磷的摄入量限制在800 mg以下［19］。然而，由于大多数高磷食物也是蛋白质的主要来源，因此应密切监测这些患者的营养状况，避免控制饮食引起的营养不良。在做饮食指导时，有必要考虑到饮食中磷的不同来源，因为肠道对不同来源的磷酸盐的吸收能力是不同的，例如肠道对添加剂和饮料中无机磷的吸收率在80%～100%，而坚果等植物性磷酸盐的肠道吸收率在20%～40%。

2.1.2 使用磷结合剂 磷结合剂通常与餐同服，可以与磷结合形成不易吸收的复合物，从而限制磷从肠道的吸收。磷结合剂主要有三大类，即含铝的磷结合剂、含钙的磷结合剂和不含钙的磷结合剂。含铝磷结合剂的长期使用受到其相关不良反应的限制，如铝引起的骨软化和脑病。含钙的磷结合剂和不含钙的磷结合剂的选择应根据患者血清钙和PTH的水平来决定，过量使用含钙的磷结合剂对于非透析患者是有危害的［20］。

一项研究［20］对使用含钙的磷结合剂和不含钙的磷结合剂（司维拉姆）的维持性血液透析患者进行比较，结果显示应用含钙的磷结合剂的患者会更快的发生冠状动脉钙化；除了减少钙负荷，司维拉姆还可降低胆固醇和尿酸水平，并具有抗炎作用。然而，在另一项研究［21］中，使用含钙磷结合剂和司维拉姆的患者死亡率是相似的。近年来，临床中出现一类新的降磷药即铁基、无钙的磷酸盐结合剂［22］，包括氢氧化蔗糖铁（PA21）和柠檬酸铁（JTT-751），这两种药物被证实在CKD3-5D期患者中与司维拉姆比较降低血磷的有效性相当［23-24］；除降磷作用外，还能有效纠正CKD贫血和减轻血管钙化［24］。

2.1.3 血液透析 通过透析降磷取决于透析的类型、时间长短和透析液种类。每周透析3次，每次透析时间4 h，每周大约可以清除2.3～2.6g磷。如果透析时间延长到8 h，每周3次（如夜间透析），磷的清除量可增加到每周3.0～3.6 g。对于腹膜透析患者，每天4次，每次交换2 L透析液，每周可清除约2.0～2.2 g磷［19，25］。尽管高血磷会导致许多不良临床事件，目前仍没有证据表明正常的血磷水平可以改善患者的预后。一项近期的随机临床实验［26］的结果提示，给予充分降磷治疗后，患者血磷水平显著降低、FGF23水平轻度降低，但主动脉钙化进展。因此，新的KDIGO指南推荐CKD3-5期患者，预防高磷血症比治疗或维持正常血磷水平更重要［27］。

2.2 继发性甲状旁腺功能亢进的治疗

2.2.1 维生素D类药物 治疗继发性甲状旁腺功能亢进常用的维生素D类药物主要有骨化三醇、帕立骨化醇。骨化三醇是一种维生素D受体激动剂（VDRs），每天或每周三次服用以抑制PTH的释放。然而，由于维生素D受体在甲状旁腺以外的组织中也有广泛存在，使用骨化三醇也能促进肠道对钙和磷的吸收［28］，但这可能导致高钙血症和高磷血症，对血管组织有严重损伤［29］。

为减轻因口服骨化三醇所致的高钙血症和高磷血症，1998年出现了一种更具受体选择性的静脉药物即帕立骨化醇［28］。帕立骨化醇的推荐起始剂量为透析日给予2～5μg，随后根据PTH水平适当降低至 维 持 剂 量 为1～2μg［3］。如 果PTH低 于100 pg/mL，建议停止应用VDRs［19］。

值得注意的是，对于继发性甲状旁腺功能亢进治疗的药物选择没有特别的建议。因此，拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物都被认为是CKD3-5D期患者降低PTH的一线选择，并根据血清钙、磷和PTH水平来选择何种药物［27］。

2.2.2 拟钙剂 西那卡塞（Etelcalcetide）是一种拟钙剂，可以活化甲状旁腺中的钙敏感受体（CaSR），通过增加CaSR对细胞外钙离子的敏感性来控制PTH的释放，给药后可快速降低PTH水平，从而降低血清钙、磷的浓度。此外，西那卡塞可使透析患者增生的甲状旁腺体积缩小，抑制甲状旁腺增生。西那卡塞的最初给药剂量为每日30 mg，根据临床反应调节用药剂量［18］。需要注意的是，PTH不足可能使骨转化速率增加，过度应用西那卡塞使PTH降至指南推荐目标值以下会导致低动力性骨病的发生，临床仍需要进一步的研究来阐明拟钙剂治疗对透析患者骨密度和骨组织学的影响。

2.2.3 甲状旁腺切除术 尽管治疗继发性甲状旁腺功能亢进的口服药物发展迅速，但是仍有约50%的患者因为对药物治疗效果不理想发展为难治性继发性甲状旁腺功能亢进，此时需要尽早进行甲状旁腺切除术，包括甲状旁腺次全切除术和甲状旁腺全切除术+自体移植。甲状旁腺切除术的手术指征包括：①临床症状严重的继发性甲状旁腺功能亢进，如顽固的皮肤瘙痒、骨痛、肌痛等；②持续性高钙血症或高磷血症；③PTH＞800 pg/mL，且活性维生素D治疗无效；④影像学检查发现至少1个甲状旁腺增大，直径＞1 cm且有丰富血流信号；⑤99Tc-MIBI同位素扫描显示甲状旁腺高密度浓聚影。目前针对两种手术方法进行的研究均表明对治疗有效且数据相当［30］。

2.2.4 外源性重组Klotho和FGF23单克隆抗体通过补充外源性重组Klotho来纠正Klotho缺乏，可以作为预防或逆转继发性甲状旁腺功能亢进的治疗方法。另外，在动物模型中使用FGF23的单克隆抗体，降低血清FGF23水平，虽可以改善继发性甲状旁腺功能亢进，但会导致血磷升高、主动脉钙化和死亡风险增加［31］。因此，在人体中应用FGF23抗体治疗继发性甲旁亢的可行性仍需进一步证实。

2.2.5 ActRⅡA单克隆抗体和部分炎症因子抑制剂 有研究［15］已证实，使用ActRⅡA的单克隆抗体或其配体陷阱来下调血清Dkk1水平，可以有效改善和逆转CKD-MBD的骨骼和血管并发症。除此之外，炎症在骨代谢中的作用越来越受到人们的关注，应用肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂［32］或白细胞介素6抑制剂［33］能显著降低血清Dkk1水平，增加骨形成标记物的合成，减少骨营养不良及血管钙化。

综上所述，CKD-MBD是一个复杂的病理改变，CKD-MBD发病机制的研究，可为CKD-MBD的治疗时机和治疗方法的选择提供重要依据。目前CKDMBD治疗的基本原则是纠正低钙血症、高磷血症，应用活性维生素D和拟钙剂，必要时进行外科手术治疗，但都远未达到理想的治疗效果。因此，对于发病机制的深入研究，寻找更有效的CKD-MBD治疗方法，降低患者死亡率，提高生存质量，仍是一个长期且严峻的问题。