类风湿关节炎合并2型糖尿病的危险因素研究

周 俊，臧银善，于 哲，徐 艳，高 玲

(宿迁市第一人民医院(江苏省人民医院宿迁分院)风湿免疫科，江苏 宿迁 223800)

类风湿关节炎(RA)是一种以累及周围关节为主的系统性、炎症性自身免疫疾病。代谢综合征是RA常见的合并症之一[1]，有报道RA患者2型糖尿病(T2DM)的患病率为13.65%～19.7%[2-3]，但也有研究发现RA和糖尿病(DM)之间没有显著的相关性[4]。因此，进一步探讨RA与T2DM的相关性和危险因素对其进行有效预防和干预具有重要的意义。鉴于此，笔者采用对比研究的方法探讨类风湿关节炎合并T2DM的危险因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年12月宿迁市第一人民医院收治的RA患者232例，根据是否合并2型糖尿病分为2组：观察组(合并T2DM)48例，男6例、女42例，年龄46～79岁、平均(61.0±7.97)岁；对照组(未合并T2DM)184例，男43例、女141例，年龄22～79岁、平均(53.97±12.34)岁。2组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选及排除标准

入选标准：1)符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订或2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准[5-6]；2)2型糖尿病诊断符合世界卫生组织(WHO)1999年关于T2DM的诊断标准[7]。排除标准：1)伴有其他结缔组织疾病者；2)严重感染者；3)肝、肾功能障碍者；4)合并其他代谢性疾病者。

1.3 观察指标

记录患者的病史资料，包括性别、年龄、体重、身高、身体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、RA病程等；治疗情况包括糖皮质激素(GC)、硫酸羟氯喹(HCQ)的应用等；实验室检查包括血常规、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、白介素-6(IL-6)、抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及干扰素-γ(IFN-γ)等。评估28个关节疾病活动指数[红细胞沉降率(DAS28-ESR)、C反应蛋白(DAS28-CRP)]、简化的疾病活动指数(SDAI)、临床疾病活动性指数(CDAI)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 本研究组与本地区成人患病率比较

本研究232例RA患者中，合并T2DM的患者为48例，患病率为20.7%(48/232)，远高于本地区成人的患病率6.6%(3304/50 321)[8](χ2=74.41，P<0.01)。55岁以上RA患者T2DM的患病率明显高于55岁以下RA患者(χ2=7.71，P<0.01)，且分别高于本地区对应年龄段成人的患病率(P<0.01)。见表1。

表1 本研究组与本地区成人患病率比较

2.2 2组一般情况比较

2组在年龄、RA病程、BMI、LDL-C、FBG、HbA1c、DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI、CDAI、GC和HCQ的应用等方面比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组在性别、个人史、ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、IL-6、TNF-α、IFN-γ等方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 2组一般情况比较

2.3 疾病活动指数与空腹血糖相关性分析

进一步分析疾病活动指数发现，DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI和CDAI均与空腹血糖存在相关性(P<0.05)。见表3。

表3 疾病活动指数与空腹血糖的相关性

2.4 二分类非条件Logistic回归分析RA患者发生T2DM的危险因素

表2P<0.05的变量中，FBG、HbA1c作为糖尿病的主要表现和评价长期血糖控制的有效指标，不纳入分析变量。为避免结果相互影响，疾病活动指标(DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI和CDAI)中选取具有代表性的指标DAS28-CRP纳入分析。以有或无T2DM发生为因变量(合并T2DM组:Y=1，无T2DM组:Y=0)，以单因素有统计学意义的因素:年龄、RA病程、BMI、LDL-C、DAS28-CRP、糖皮质激素和HCQ的应用为二分类自变量(自变量赋值方式见表4)，按α=0.05水平将这些因素进行二分类非条件Logistic回归分析，结果发现，DAS28-CRP和GC使用是发生T2DM的独立危险因素。见表5。

表4 自变量的赋值方式

表5 二分类非条件Logistic回归分析RA患者发生T2DM的危险因素

3 讨论

类风湿关节炎作为一种慢性、全身性自身免疫性疾病，糖尿病是RA患者的一个关键死亡预测因子[9-10]。国内研究[11]发现糖尿病合并RA的患者较单纯糖尿病患者有更多的合并症，血糖控制更加困难。来自意大利的一项横断面研究[2]显示，与年龄和性别匹配的对照个体相比，RA患者2型糖尿病患病率增加；RA特异性特征如病程、糖皮质激素暴露、射线损伤和心血管危险因素均与糖代谢异常显著相关。有学者[12-13]认为，RA患者糖代谢紊乱易发展为临床糖尿病，糖耐量降低或胰岛素抵抗是糖尿病的高危人群，进而导致心血管事件的风险增加。在本研究中，与本地区一般人群报告的数据相比，RA患者T2DM患病率明显增加(20.7% vs 6.6%，χ2=74.41,P<0.01)，不同年龄段、不同性别RA患者的患病率均高于一般人群。

在本研究中，观察组空腹血糖、HbA1c水平、LDL-C水平均明显高于对照组，可能与慢性炎症、药物使用及生活方式等因素有关[14-15]。观察组血糖水平与疾病活动指数(DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI、CDAI)存在相关性，提示RA疾病活动度越高越容易引起胰岛素抵抗，从而导致糖代谢紊乱，可能的原因是RA持续的炎症过程对糖代谢产生了有害的影响[12，16]。观察组在年龄和RA病程上与对照组均有显著性差异，由于年龄的增长机体对葡萄糖耐受性降低，因此年龄越大、病程越长的RA患者患糖尿病的风险越大。来自英国的报道[17]，RA患者糖尿病的发生与口服激素的剂量和疗程相关。本研究中观察组大多数的患者暴露于糖皮质激素(68.8%)，与国外的报道[2]一致，血糖升高也可能与不规范使用激素而导致胰岛功能受损有关，尤其是基层社区的RA患者难以得到规范化的治疗。对照组HCQ的使用率明显高于观察组，提示HCQ可能具有血糖保护作用从而降低了T2DM的发病风险[18]。本研究对可能影响RA患者发生T2DM的相关因素进行Logistic回归分析，结果显示，DAS28-CRP高[OR=2.234(95%CI1.122～4.448)]和糖皮质激素使用[OR=2.265(95%CI1.110～4.624)]为T2DM的独立危险因素。DAS28作为RA患者常用的疾病活动评分，能够反映出疾病活动的强度，指数越高提示炎症水平越高，越容易导致胰岛功能损伤、糖耐量异常，最终发展为T2DM。长期使用糖皮质激素治疗RA导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量降低，发生T2DM的风险是未使用激素治疗患者的2.265倍。本研究未发现2组间炎症因子IL-6、TNF-α及IFN-γ存在显著性差异，可能与检测例数较少有关，有待于扩大检测样本量进行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，采用回顾性分析、横断面研究，可能会造成采集的数据缺失；其次，样本量小，意味着结果可能与大样本的研究有差异；第三，缺乏健康人群和单纯T2DM的对照组。尽管如此，本研究揭示了RA与T2DM的相关性以及存在的危险因素，值得风湿免疫科和内分泌科专家进一步开展多中心、前瞻性研究，为此类患者提供风险评估和治疗策略，以便更好地控制疾病。

综上所述，类风湿关节炎合并2型糖尿病的发生率较高，影响其发生的危险因素有年龄、RA病程、脂代谢异常、血沉、疾病活动指数和糖皮质激素的应用等，HCQ的应用可能是保护因素。DAS28-CRP高和糖皮质激素使用可能是RA患者合并T2DM的独立危险因素。临床上应当重视并尽早对RA患者发生T2DM的风险进行评估，做到早期预防与治疗，有助于减少RA患者T2DM的发生，从而最大限度地改善RA患者的关节功能和生活质量。