针刺治疗高血压靶器官损害机制的研究进展

李波漩,孟祥刚,杜宇征

(天津中医药大学第一附属医院,天津 300381)

高血压是一种慢性非传染性疾病,在我国有三低三高的特点,即知晓率低、治疗率低、控制率低和患病率高、致残率高、病死率高[1-2]。根据世界卫生组织统计数据显示,2012年全球高血压并发心脑血管疾病死亡人数为 940万,已成为影响全球疾病负担的首要危险因素。随着病情的发展,高血压可引起严重的脑、心、肾、血管等靶器官损害,引发脑卒中、心力衰竭、肾功能衰竭、动脉硬化等并发症。高血压病的首要治疗目标是血压达标,但靶器官损伤危害大,程度重,亟待引起临床医生和患者的重视。针刺作为一种绿色、有效的中医疗法,在辅助西药治疗高血压方面得到广泛应用,多项研究报道[3-4]针刺治疗高血压靶器官损伤效果显著。本文通过对近年来针刺治疗高血压靶器官损伤机制的国内外研究进行综述,旨在探讨针刺治疗高血压靶器官损伤的作用机制,以更好地指导临床治疗。

中医学认为人体是一个有机的整体,各脏腑在生理病理方面相互联系、相互影响,故高血压病与各靶器官损伤之间并不是完全独立的,在病理机制及治疗方面均存在千丝万缕的联系。高血压病属中医学“眩晕”“头痛”等范畴[5],其发生常与情志失调、饮食失节、内伤虚损等因素有关。王清海[6]认为,高血压病属中医学“脉胀”。“心主身之血脉”,心、脉、血三者密切相连,血脉不和则发为“脉胀”。杨传华等[7]提出“气-血-脉”系统,从“血脉理论”作解高血压病。“脉是主体,气血是物质基础”,气血伤则脉病。石学敏院士立足于气血,提出“气海”理论[8],认为高血压的基本病机为“气海失司,营运失调”,其病理基础是脏腑功能失调,肝肾亏虚,脾失健运,气血运行失调。

1 针刺治疗高血压脑神经功能损伤

高血压是卒中的首位危险因素,脑出血是高血压最常见最严重的并发症。欧洲一项 meta分析[9]表明,高血压患者通过降压治疗,可使卒中发生风险减少36%。针刺可显著降低缺血再灌注损伤,介导神经细胞代谢及炎症反应,有效保护神经元与脑血管损伤。

1.1 针刺与缺血再灌注损伤

目前发现,针刺治疗通过抗氧化应激[10],抑制炎症反应[11]、细胞增殖等机制,有效改善脑缺血再灌注的严重程度。研究[12]表明,针刺通过介导星形胶质细胞增殖,减轻缺血再灌注损伤。有学者[13]发现,针刺通过下调高血压大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats, SHR)中枢神经轴突生长抑制因子的表达,减少缺血再灌注导致的细胞凋亡,促进细胞信号转导。该团队的另一项研究[14]表明,电针能显著下调高血压卒中大鼠缺血半暗带神经黏蛋白的基因表达水平,减轻缺血组织中神经元损伤并促进轴突生长。

1.2 针刺与神经细胞代谢

针刺通过调节神经细胞代谢,减轻卒中后神经损伤。研究[15]表明,针刺通过抑制糖原合成酶激酶基因表达,促进脑出血大鼠神经干细胞增殖分化,恢复神经功能。此外,针刺通过提高脑组织自噬蛋白表达,激活脑组织自噬系统,减轻脑出血后继发性脑损害[16]。

1.3 针刺与脑组织炎症反应

高血压被认为是一种轻度炎症状态,Toll样受体4(TLR4)与高血压炎症反应及脑细胞损伤密切相关[17]。研究发现,针刺可显著降低TLR4表达水平及肿瘤坏死因子、白细胞介素-6含量,降低炎症因子产生,减轻炎症反应[18]。另外,针刺降压通过介导TLR4参与的炎症反应,影响脑源性神经营养因子代谢,减少细胞凋亡,对下丘脑产生保护作用[19]。

2 针刺治疗高血压心脏损害

高血压是心血管事件的独立危险因素,心力衰竭与血压水平密切相关,长期高血压可导致左心室肥厚并进展至心力衰竭。一项纳入61项研究的meta分析[20]表明,高血压与心血管死亡率直接相关。Framingham心脏研究[21]通过对8 229名患者25年的随访发现,高血压患者心力衰竭风险显著提高。针刺改善高血压心脏损害的关键在于通过改善血压以降低周围阻力,逆转心肌肥厚,并通过减少心肌损害因子的产生、抑制炎症反应等,保护心肌组织。

2.1 针刺与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)

RAAS是调节血压、维持心肌正常结构功能的重要通路,针刺通过调节该系统兴奋性降低血压,减少心血管损伤。研究显示,针刺通过降低血管紧张素转换酶Ⅱ(Ang Ⅱ)水平,影响RAAS系统活性,抑制心室重构,减轻SHR心肌肥厚的程度;另外,针刺可降低一氧化氮(NO)水平,提升血浆内皮素-1(ET-1)水平,调节血管舒缩功能以保护心血管[22-23]。

2.2 针刺与心肌细胞损伤

长期高血压引起心肌细胞纤维化、自噬及凋亡,导致心肌肥厚及心肌损伤[24]。研究[25]表明,针刺通过调节 PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制 SHR心肌肥厚的发生。也有研究[26]发现针刺通过改善心肌细胞抗氧化能力,减少心肌细胞凋亡。此外,针刺可显著降低心肌细胞自噬相关蛋白水平[27],减少心肌纤维断裂及炎症反应,降低左心室组织损伤情况[28]。

2.3 针刺与心肌细胞基因表达

高血压病变造成心肌组织形态改变,心肌细胞多种基因与此密切关联[29]。针刺可改善SHR心血管内皮细胞的功能,有研究[30]揭示其机制与心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达水平下降有关,针刺通过调节SHR神经内分泌网络,维持心肌弹性,延缓心脏代偿期进展。也有研究[31]发现针刺可显著下调高血压前期大鼠心肌细胞钙卫蛋白、硫氧还蛋白基因表达水平,对心肌细胞产生保护作用。

3 针刺治疗高血压肾损害

高血压患者由于肾脏细动脉和小动脉硬化,造成肾单位长期缺血,导致肾小球纤维化。其中,转化生长因子β1(TGF-β1)/Smads信号通路是肾上皮-间质转化的重要路径,影响纤维化发展[32]。CaM-eNOS-NO信号通路影响内皮细胞对 NO的释放以控制血管的收缩与舒张,影响血压变化[33]。肾脏中血管内皮生长因子(VEGF)可调节肾小球内皮细胞的功能,保护肾小球毛细血管基底膜[34]。目前发现特定基因的表达与高血压的形成密切相关[35-36],影响血压调节及疾病进展。

3.1 针刺与肾脏纤维化

有研究[37]对SHR针刺曲池、足三里穴,发现针刺通过下调肾脏Ⅰ、Ⅲ型胶原及TGF-β1水平,抑制肾脏纤维化的进程。在此基础上,研究[38]发现针刺通过改变肾脏组织TGF-β1/Smads通路有关基因表达,亦能抑制肾脏上皮细胞纤维化,延缓肾衰竭进展。

3.2 针刺与肾脏内皮细胞功能

研究[39]表明,针刺通过介导肾脏 CaM-eNOS-NO信号通路,上调CaM、eNOS的mRNA表达水平,从而提高肾组织 NO含量,减轻肾脏内皮细胞损伤,延缓高血压肾损伤进展。另外,针刺通过调节SHR肾组织VEGF的表达水平,促进内皮细胞损伤后修复,减轻高血压肾脏损害[40]。

3.3 针刺与肾脏组织基因表达

肾脏组织CYP1A1、IGFBP-1等基因与高血压特异性相关,并参与肾脏保护作用[35-36]。针刺通过调节Cntn4、Fbxo15基因表达水平,减轻肾损伤大鼠血管内皮细胞损伤,并介导泛素-蛋白酶表达,调节肾脏组织平滑肌细胞增殖、分化[41]。也有研究[42]发现,针刺通过抑制肾脏组织CYP1A1、IGFBP-1基因的表达,改善肾脏血管舒张功能,减少血管平滑肌损伤,从而减轻肾损伤。

4 针刺治疗高血压血管损伤

高血压时血流动力学的异常改变引起血管损伤,血管内皮细胞分泌的多种生物活性因子失调,激活炎症反应、氧化应激反应,引起代偿性血管重塑,加重了高血压的进展。针刺降压通过影响上述病理过程,减轻血管损伤。

4.1 针刺与血管活性物质

ET-1具有强烈的缩血管功能,研究[43]表明,血浆ET-1水平与血压分级密切相关。TGF-β1可促进ET-1的表达,影响血管舒缩功能,导致血压升高[44]。研究[45]发现针刺可降低SHR主动脉中TGF-β1和38 MAPK的基因表达,通过降低 P38/MAPK信号转导通路活性,抑制高血压血管重塑,降低血管损伤。在此基础上,有学者[46]发现针刺可显著降低高血压患者 ET-1水平并提高 NO浓度,通过调节血管活性物质的释放,改善血管内皮功能,降低血压。

4.2 针刺与氧化应激反应

氧化应激是高血压血管损伤的重要发病机制[47],其中,活性氧(ROS)的蓄积会引起氧化损伤,导致血管内皮功能及血管舒缩功能紊乱。NADPH氧化酶和过氧化氢酶(CAT)通过维持氧化/抗氧化酶水平,调节氧化应激状态。有学者[48]发现针刺通过提高CAT水平并降低NADPH水平,抑制氧化应激状态。该团队的另一项研究[49]表明针刺能显著减少ROS含量,减轻氧化损伤。有研究[50]揭示针刺通过降低ROS标志物及提高总抗氧化能力,减少血管内皮功能损伤。

4.3 针刺与血管炎性反应

超敏C反应蛋白(hs-CRP)是重要的血管炎性因子,也是高血压病的独立危险因子[51],研究[52]发现针刺通过降低原发性高血压患者血清hs-CRP水平,改善血管内皮功能,发挥抗炎作用。此外,针刺通过下调血清P-选择素、E-选择素水平,影响黏附分子的表达,从而抑制炎症反应,降低血管损伤[53]。

5 讨论

高血压病除血压升高带来的损伤外,其靶器官损害是多种疾病的危险因素,易致脑、心、肾、血管等脏器功能损伤。多数高血压患者只关注血压数值,极少采取措施预防,这亟待引起医生与患者的重视。目前高血压治疗以西药为主,存在药物控制率低、服药不规范及药物副反应等问题。2017年PEACE研究[2]通过对170万成年人筛查,发现我国高血压患者中,只有 23%的人在服用抗高血压药物,5.7%的患者有效控制血压。在接受治疗的高血压患者中,只有一半的患者按照医生规范的处方治疗,导致高血压及其并发症发病率、死亡率居高不下[54]。针刺治疗无副作用,且有疗效蓄积效应,这种绿色疗法易于被大众接受,在辅助药物治疗方面发挥着重要作用。

通过综述针刺治疗高血压靶器官损伤机制,本文发现针刺治疗并非单效单通路之功。通过发掘其多靶点、多通路机制,减少药物使用及药物副反应,以更好地指导临床治疗,并为今后的研究提供基础。针刺联合西药对降低血压更有优势,在停药、减药方面效果显著[55]。循证医学表明[56]针刺联合西药能有效改善中医证候,减少高血压合并症。临床研究显示,针刺能够显著降低原发性高血压患者血压水平,改善血压节律,降低颈动脉内膜损伤、心肌重构及肾功能损伤的风险[57]。

目前针刺在保护脑神经功能,改善心功能,减轻肾小球损伤及保护血管内皮细胞等方面效果明显。针刺通过调控炎症反应、氧化应激反应、基因表达、生物因子分泌等环节,影响神经、免疫、循环、内分泌等多个系统功能,降低血压,保护靶器官。针刺的多通路调控机制体现了中医学理论的整体观念,通过调动机体内部机能,各脏腑互相影响,达到阴平阳秘、气血和调的效果。然而,目前针刺治疗机制的临床研究较动物研究少,长期研究较短期研究少,需要大样本量、长期随访的临床试验提供更直接的证据。另外,针药并用研究中针刺选穴及药物剂量的治疗方案差异较大,不利于临床治疗的推广,仍需要更多临床研究及循证医学证据以优化治疗方案,为临床治疗提供指导。