无不典型性子宫内膜增生分类诊断标准及治疗进展

邱世康，姜慧慧，李长忠

1 山东大学附属省立医院妇科，济南250012；2 青岛大学青岛医学院

子宫内膜增生（EH）常被认为是子宫内膜癌（EC）的癌前状态，其特征为内膜组织细胞体积增大，结构改变，子宫内膜腺体与间质的比例大于1∶1［1］。WHO在2014年的新分类标准根据是否存在不典型细胞将EH 分为无不典型性增生和不典型增生，其中无不典型性EH 较为常见［1-2］。研究显示，EH患者可能常因刮宫取材出血过多或病理固定、切片错误以及分类诊断标准不同而发生误诊，特别是因过度诊断而进行了不恰当治疗。事实上无不典型性EH 患者中，浸润性癌的发生非常罕见［3-4］，绝大多数的无不典型性EH 对激素治疗反应良好，因此可选择药物或手术治疗以避免子宫切除。故明确EH的分类诊断标准从而选择合理的治疗方式是EH 诊疗的关键。本文对无不典型性EH 的最新分类诊断标准及治疗方法进行综述。

1 分类诊断标准

WHO起初对EH的分类仅基于细胞是否存在不典型性，而未考虑腺体结构的复杂性。随后有研究发现，无不典型性EH 患者腺体结构的复杂性对其进展为癌的风险有影响。存在复杂性腺体结构的无不典型性EH 进展为癌的风险显著升高［5］。因此认为复杂性无不典型性EH 可能是较低危的癌前病变，而非良性病变。

1.1 WHO 的多重分类 WHO 于 1994 年根据腺体结构的复杂性和细胞学的不典型性重新对EH 进行了分类，定义了四类EH 即简单的无不典型性EH（SEH）、复杂的无不典型性EH（C-EH）、简单的不典型EH、复杂的不典型EH。而在2003 年的修订中因简单的不典型EH 在病理上是否存在有争议将其删除，形成了S-EH、C-EH 和不典型增生（A-EH）的三重分类［6］。

1.2 子宫内膜上皮内瘤变（EIN）系统分类 EIN 诊断标准也同时使用。EIN 系统基于形态学和分子层次研究，考虑了病变的恶性潜能。EIN 系统考虑腺体拥挤程度、病变直径＞1 mm 和子宫内膜细胞异形性等因素，将EH 分为三类：良性EH（多克隆）、无明显不典型性的EIN（癌前病变，但癌症风险较低）、有不典型性的EIN（癌前病变，但癌症风险较高）［7］。多种分类诊断系统的并行使用造成了临床诊断EH 的混乱，出现了对无异型性的增生进行子宫切除或对不典型增生给予内分泌治疗等不合理治疗方式。

1.3 WHO 的双重分类 WHO 在 2014 年提出了EH 的双重分类，将其简化分为“无不典型性EH”和“不典型性EH”［2］。其目的不仅是规范当前使用的分类诊断标准，还反映了病变在分子遗传学层次的改变，即双重分类认为无不典型性EH 未表现出相关基因的改变故为良性病变。但有研究指出，EIN系统反映EH 进展为癌的敏感度更高［7］。研究发现，B 淋巴细胞瘤2 基因和成对盒2 基因在不同EIN 分型的 EH 中表达水平有明显差异［8］，这提示 EIN 标准下EH 与EC 的相关性似乎比WHO 标准更好。可以推测WHO 分类和EIN 系统之间存在差异的主要原因是“复杂的无不典型EH”的分类。部分C-EH病变与邻近子宫内膜细胞学差异小，其细胞无明显的不典型性，但存在病变范围＞1 mm、腺体拥挤等特征，即按WHO分类为良性病变，而按EIN 分类为癌前病变。这或许解释了EIN 系统具有更高的灵敏度的原因。上述研究表明，部分C-EH 分属为“低危”的癌前病变，其进展为EC的风险增加了近5倍［9］。因此，对选择保守治疗的患者应进行EIN 系统分类来帮助决定具体随访方案；而在计划子宫切除的病例中，WHO 分类似乎更利于严格把握手术指征以降低子宫切除率。综上所述，应根据临床实际选择合理分类，从而对无不典型性EH 患者进行更有针对性的管理。

2 治疗

S-EH 的癌变率为1%，C-EH 则大于3%，进展时间约为10年。因此合理治疗无不典型性EH 对预防EC 至关重要［10］。目前主要的治疗手段包括对症处理、激素治疗和手术治疗。大多数无不典型性EH患者经激素药物治疗都能得到缓解，但体质量增加、情绪波动、痤疮、闭经、不良血管反应及生育限制等不良反应尤其突出。手术治疗引起的出血、感染等严重并发症同样不容忽视。因此选择合理的治疗方案非常重要。

2.1 药物治疗 多数临床指南建议将孕激素治疗作为无不典型性EH 的一线治疗方案［11］。其缺点包括上述全身性不良反应及阴道出血，其在使用高剂量口服制剂时更为明显。研究还指出，孕激素可能导致子宫内膜变薄，恢复子宫内膜厚度可能需要相当长的时间［12］，这使得有生育计划的患者难以接受。

口服避孕药（OCPs）疗法已被广泛应用于EH 的治疗。研究证实，OCPs 可有效降低无不典型性EH患者发生EC的风险。此外OCPs治疗的各种严重并发症，如血栓事件、中风或胆囊疾病等，在健康年轻女性中罕有研究，其他雌孕激素常见不良反应通常症状较轻且具有自限性［13］。因此，OCPs可以作为年轻女性无不典型性EH的合理治疗选择。

新型合成孕激素治疗无不典型性EH 的方案较多，但由于各种不良反应的存在，合理选择其类型及治疗方案目前存在争议。地诺孕素（DIE）是新一代口服孕激素，可用于治疗子宫内膜异位症。有研究称在宫腔镜手术前应用DIE两周可使子宫内膜明显变薄，故该研究认为DIE 同样可以治疗异常子宫内膜增生性疾病［14］。此外，有研究表明DIE 还可以通过减少细胞周期蛋白D1的表达来抑制EC细胞的增殖［15］，这对治疗无不典型性EH 及减少其恶变有重要意义。关于DIE 的不良反应方面，较其他合成孕激素具有更低的静脉血栓风险。

研究发现，合成孕激素可能会在人体固有的抗盐皮质激素和雄激素的作用下在治疗中发生更多的不良反应。利奈孕酮（LYN）是一种新型人工合成孕激素，目前尚未大规模应用于EH 的临床治疗。有研究比较了应用微粒化黄体酮（MP）和LYN 方案治疗子宫内膜病变的有效率和机体代谢情况。结果显示，两组治疗有效率无明显差异，但LYN 组的子宫内膜消退率优于MP 组。亚组分析发现，LYN 方案在45 岁以上的患者中有效率及内膜消退率更优［16］。因此，LYN 可能较适合应用于绝经前年龄在45岁以上的无不典型性EH 患者，并能更好地控制子宫内膜厚度。不良反应方面，两组在治疗3 个月后体质量指数、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、纤维蛋白原水平均无明显差异，其余不良反应发生率类似，这说明LYN 在不良反应方面比起天然孕激素并无明显劣势。

口服孕激素治疗的不同用药方法可能影响药物不良反应的发生率。将无不典型性EH 患者随机分为两组进行醋酸甲羟孕酮（MPA）口服治疗，实验组周期性口服MPA 15 mg，对照组则持续性口服相同剂量。6个月后，周期性口服MPA组EH消退率同持续性口服MPA 组无明显差异；但持续性口服MPA组恶心、痤疮和月经变化等不良反应发生率明显高于对照组［17］；此外，周期性用药方案的患者接受度也明显更高。这说明根据患者身体情况及依从性选择合理用药方案有利于提高无不典型性EH 的疗效，并减少不良反应的发生。

左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）是一种T型塑料框架的宫内节育系统，常用于避孕、治疗月经过多、痛经以及在雌激素补充治疗过程中预防EH。LNG-IUS 可每日直接向宫腔内释放左炔诺孕酮20 μg，从而在保证宫腔内有效药物浓度同时维持极低的血药浓度。有研究比较了MPA、炔诺酮（NET）及LNG-IUS对无不典型性EH的治愈效果和不良反应。结果表明LNG-IUS 组有效率最高，为66.7%，MPA及NET 组有效率分别为为36.7%、40.0%。不良反应方面，MPA 组及NET 组均出现了少数腹胀、恶心等全身不良反应，而LNG-IUS 组未发生上述不良反应［18］，这可能得益其极低的血药浓度。临床经验也已证实LNG-IUS 是治疗无不典型性EH 的最便捷、高效的方案［19］。LNG-IUS 同样存在缺点，其治疗效果明显受其在宫腔内位置的影响，如果植入后出现下移或脱离则可能直接导致治疗失败。

除孕激素外，一些内分泌治疗药物对子宫内膜增生性疾病同样有效，来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。一项研究比较了口服来曲唑和醋酸甲地孕酮治疗围绝经期女性无不典型性EH的疗效和不良反应。实验组接受2.5 mg 来曲唑口服治疗2 个月，对照组同期应用40 mg 醋酸甲地孕酮，结果表明两组有效率无明显差异，但来曲唑组不良反应发生率明显低于甲地孕酮组［20］。这说明应用来曲唑治疗无不典型性EH 有效率同合成雌激素类似，但不良反应要明显减少。

研究证实，二甲双胍可用于治疗肿瘤，胰岛素可能对子宫内膜有直接的促有丝分裂作用，也可通过抑制孕酮作用于子宫内膜促进其增生。二甲双胍作为胰岛素增敏剂可以抑制其对子宫内膜的影响，这提示二甲双胍对子宫内膜增生性疾病可能有效。有研究比较了二甲双胍与甲地孕酮治疗无不典型性EH的疗效，结果显示二甲双胍组和甲地孕酮组的有效率分别为81.8%、60.0%［21］。多囊卵巢综合征是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱疾病，其多伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可以刺激子宫内膜细胞增殖［22］。二甲双胍除可以降低内源性高胰岛素血症外，还可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶来抑制细胞蛋白质的合成，最终抑制细胞生长［23］。因此，当存在高胰岛素血症、糖尿病等代谢紊乱疾病及仅用孕激素效果不足或存在孕激素应用禁忌的情况下，二甲双胍可能是一种逆转EH病变的替代方案。

2.2 手术治疗 子宫切除术是治疗无不典型性EH引起严重子宫出血的常用手术方案。但手术引发的严重并发症以及较高的社会经济成本使得患者更倾向于选择一种侵入性较小的治疗方案。即便是绝经多年的患者，在充分告知其不同治疗方案有效率存在差异后，大多仍希望保留子宫而选择保守手术治疗，临床中常用的方法即子宫内膜消融术。

子宫内膜消融术和LNG-IUS植入是目前除子宫切除外治疗无不典型性EH 引起子宫出血的最常见方案。有研究称，近60%的患者在接受LNG-IUS 治疗后的5 年内因出血、疼痛或全身性孕激素不良反应而放弃。这使得子宫内膜消融术拥有不可替代的地位［24］，子宫内膜消融旨在破坏、移除子宫内膜组织。与子宫切除术相比，消融术具有手术时间短、住院时间短、恢复快等明显优势，手术满意率可达90%［25］。目前最常用的非宫腔镜子宫内膜消融术即双极射频阻抗控制子宫内膜消融术（NovaSure）。但由于术后子宫内膜可能出现残留，该技术导致部分患者在术后几年内反复出现子宫出血或痛经，从而需要重复宫腔镜检查或子宫切除［26］。有研究表明，宫体宽度大于4.5 cm、宫腔长度大于6 cm、面积大于25 cm2、手术持续时间小于93 s 是子宫内膜消融术失败的影响因素［27］。消融装置的最大长度和宽度分别为6.5、5 cm，过大的宫腔可能在宫底或宫体两侧残留未经消融的内膜，从而导致术后持续性子宫出血和疼痛。因此，术前应进行超声评估以选择合适的治疗方案。

研究发现，部分患者在接受NovaSure 治疗后出现了子宫腺肌病［28］，这可能与消融后子宫内膜的迁移和再生相关。对此，一项研究称，NovaSure 联合LNG-IUS 方案可有效解决医源性诱发子宫腺肌病，并减少术后子宫出血的发生。该研究发现在消融术后 6、12、24 个月，NovaSure 联合 LNG-IUS 组的闭经率分别为78.05%、85.37%、87.80%，明显高于单用NovaSure 组［29］。其原因为消融后LNG-IUS装置可与子宫肌层紧密接触，从而使左炔诺孕酮直接释放到深部子宫肌层的异位腺体中。另有研究认为，痛经可能导致子宫内膜消融术失败，有痛经症状的患者手术失败率比无痛经患者要高3 倍［30］，其原因可能是消融前已经存在的异位腺体引起内膜再生。因此，对于月经过多或痛经等易发子宫腺肌病的患者，尤其推荐NovaSure和LNG-IUS联合应用。

无不典型性EH 的临床诊断和治疗共识正在逐渐形成，应根据临床实际情况合理分类，从而对无不典型性EH 患者进行更有针对性的管理。在实际选择治疗方案时应尊重个体化原则，充分考虑患者病变特征以及依从性、社会经济因素等，合理选择治疗方案。对于EH 的内分泌治疗及消融术治疗等方案的有效性及不良反应需要研究者进行更多样本的临床试验。