Ⅳ型心肾综合征发病机制研究新进展

姚超逸 张义德

1南通大学医学院（江苏南通226001）；2南通大学附属医院（江苏南通226001）

Ⅳ型心肾综合征，又称尿毒症心肌病，是指慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者由于多种异常因素扰乱心脏的生理平衡而造成心脏损伤［1］。尿毒症性心肌损害是由高压力、高容量负荷以及复杂机体内环境相互作用而发生的特异性心肌病变，主要表现为左心室肥厚和左室舒张功能受损，在此基础上易发生充血性心力衰竭。我国统计数据显示CKD 并发左心室肥厚的比例达10.8%～58%［2-3］。由于逐渐认识到CKD 左心室肥厚的发生率高，危害性大，学者们不断探究Ⅳ型心肾综合征的发病机制，以期找到更多更好的治疗靶点。本文将从骨盐代谢紊乱、炎症反应和血管紧张素激活三个方面综述Ⅳ型心肾综合征发病机制研究的新进展，并对基于上述发病机制相应的药物临床应用情况做一总结。

1 骨盐代谢紊乱与Ⅳ型心肾综合征

1.1 钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱在CKD 患者中越来越常见，钙磷代谢异常的患者心血管事件死亡率高。随着电子束CT 的广泛应用，可在CKD患者心脏、冠状动脉、心脏瓣膜、主动脉和其他大血管发现钙沉积。

美国肾脏疾病数据系统显示，70%的维持性血液透析患者存在高磷血症。高磷血症、钙磷乘积增加和甲状旁腺激素增加与终末期肾脏病患者心血管死亡相关［4］。其主要机制是高磷血症可导致血管和瓣膜钙化。广泛的动脉血管硬化会增加后负荷，导致左心室肥厚。另外，大量钙在心肌及血管壁中沉积，也将引起心脏纤维化，加重冠脉微循环障碍，从而影响心脏功能。

肾脏对磷排泄的调节是维持磷稳态的关键，由于CKD 排泄失败而失去这种内稳态会导致高磷血症。许多研究表明高磷血症是CKD 患者的一个重要心血管危险因素。TING 等［5］研究报告了血清磷酸盐浓度与心血管并发症之间的正相关关系。血清磷酸盐引起心血管疾病的机制较为复杂。一种假说认为，高磷血症通过血管平滑肌细胞中的Ⅲ型钠依赖性磷酸共转运体1 诱导血管钙化和心血管异常。高磷血症导致血管平滑肌细胞通过Ⅲ型钠依赖性磷酸共转运体1 增加对磷酸盐的吸收，由此导致细胞内磷酸盐水平的增加进而促使骨、软骨发生变化［6］。此外，磷酸通过Ⅲ型钠依赖性磷酸共转运体1 和/或Ⅲ型钠依赖性磷酸共转运体2 进入血管后，能够诱导血管平滑肌细胞和内皮细胞凋亡［7］。而磷酸盐浓度升高的间接后果是刺激甲状旁腺素和成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF23）系统。因此，CKD患者高磷血症的治疗尤显重要。从最初的限磷饮食、口服磷酸盐结合剂，直到调节肠道磷酸盐吸收的新靶点药物的应运而生，为临床带来更多的治疗选择。如一项大型临床试验初步显示抑制肠道磷酸盐主动吸收的两种药物烟酰胺和盐酸司维拉姆，均能显著降低CKD 血液透析患者血清磷酸盐水平［8］。新一类拟钙剂药物-西那卡塞能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌。西那卡塞干预治疗可降低血FGF23 及甲状旁腺素水平，并继发降低血磷水平，从而明显降低血液透析患者心血管事件［9］。这些降磷药物对血管钙化和心脏的保护作用尚待进一步临床试验和研究证实。

1.2 维生素D 缺乏CKD 患者由于不能将25-羟基维生素D 转化为1，25-二羟基维生素D 的活性形式，因此严重缺乏维生素D 的比率很高，甚至在CKD 早期即出现。一些流行病学和临床研究已报道了维生素D 缺乏与心血管疾病之间的关系［10］。维生素D 缺乏与CKD 患者左心室肥厚、心肌舒张功能减弱和心力衰竭相关联［11］。众多证据表明维生素D 可能在CKD 患者心血管疾病中起着保护作用［12］。目前已有几项大型临床试验显示出补充维生素D 可以改善慢性心衰患者的左心室射血分数和心功能［13-14］。如果有更多的临床试验支持，维生素D 缺乏的评估和补充建议将会应用于临床。也有相关临床试验和研究表明补充维生素D 能够降低血液透析患者氧化应激水平和慢性炎症状态［15-16］。

1.3 FGF23 产生过剩FGF23 是由骨细胞在钙三醇（维生素D3 的活性形式）水平升高时产生的，在调节维生素D 和磷酸盐代谢中起着重要作用。FGF23 通常以其全长的生物活性形式存在，可通过蛋白质水解裂解成氨基末端和羧基末端片段［17］。FGF23 与FGF 受体（FGF receptor，FGFR）1-Klotho分子共受体复合物的结合导致肾小管对磷酸盐的再吸收减少，从而使磷酸盐排泄量增加。FGF23通过抑制肾脏中的1α-羟化酶来抑制甲状旁腺素的分泌和1，25-维生素D3 的激活［18］。在CKD 患者中，磷酸代谢紊乱导致FGF23 的过度生成。其他因素，如维生素D、甲状旁腺素、钙和瘦素也可能参与FGF23 的调节。血清FGF23 水平随着肾功能下降而逐渐升高，并且部分CKD 患者呈现快速升高的趋势［19］。尽管血清FGF23水平大幅升高（加上甲状旁腺素的增加）最初可以维持磷酸盐的动态平衡，但对CKD 患者血清FGF23 水平与心血管疾病，特别是心肌肥厚的发病率之间存在显著的关联。有研究表明，FGF23 联合半乳糖凝集素3 可作为评估CKD 患者心血管风险的生物标志物［20］。此外，FGF23 在CKD 患者的心肌细胞中显著上调，表明它作为旁分泌因子在心脏重塑中起着作用［21］。

对体外培养心肌细胞和动物模型中FGF23 诱导的信号转导通路分析表明，FGF23 在尿毒症心肌病的病理生理学中起着重要作用。例如，FGF23已被证明可以诱导新生大鼠心室肌细胞的肥大性生长，并激活许多与肥大有关的基因，包括α-肌动蛋白、β-肌球蛋白重链、心房钠尿肽和脑钠尿肽。FGF23 的这些作用是通过FGFR 依赖性激活磷脂酶Cγ-钙调神经磷酸酶-活化T 细胞核因子的核靶点信号通路介导的［22］。此外，心肌内或静脉注射FGF23 可诱导肥厚基因表达谱和左心室肥厚，而不依赖于心肌收缩力和血压的变化。虽然FGF23 和Klotho 影响CKD 患者心功能的分子机制尚不完全清楚，但已有证据表明，这些因素参与了尿毒症心肌病的发展，因此可能成为潜在的治疗靶点。高选择性FGFR4 阻断剂作为抗肿瘤药物被发现和开发［23-24］，然而有研究显示FGF23/FGFR4在Ⅳ型心肾综合征患者心肌表达增加［25］，FGFR4阻断剂在动物模型中已被发现具有保护心脏的作用［26］。期待有更多研究和临床试验进一步验证其作用。

2 炎症反应参与Ⅳ型心肾综合征

CKD被认为是一种炎症相关疾病。肾功能下降伴随着炎症因子水平升高，研究证实估算肾小球滤过率迅速下降与循环白介素6、肿瘤坏死因子α的水平显著相关［27］。研究发现尿毒症患者血清中C反应蛋白、白介素6、高级氧化蛋白产物、白介素1及肿瘤坏死因子α等与炎症相关的因子明显增高。其中C 反应蛋白升高被证明不仅与血管动脉粥样硬化有关，还与心肌肥厚和扩张有关。C 反应蛋白可用于预测透析患者心血管死亡率［28］，肿瘤坏死因子α可激活钙调蛋白依赖激酶Ⅱ及钙调神经磷酸酶两条Ca2+依赖信号通路而直接促进心肌肥厚［29］。

促心肌肥厚分子如FGF23、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）等均可在长期的炎症状态中表达增加，进而诱导明显的心肌重塑［30］。其中TGF-β作为一个炎症细胞及非炎症细胞均分泌的炎症调控因子，持续表达的TGF-β是促进CKD 进展及心肌重塑的重要因素。CKD 时心肌组织TGF-β的表达上调，TGF-β具有直接刺激心肌肥厚的作用，而TGF-β中和抗体可明显减轻心肌间质胶原沉积及心肌重塑［31］。TGF-β阻断剂吡非尼酮（pirfenidone）已被用于Ⅱ期临床试验观察对肥厚性心肌病（NCT00011076）和慢性心衰的治疗效果（NCT02932566）［32］。随后将会有更多的临床试验来证实此类药物的临床应用［33］。

CKD 也是一种促炎性疾病，不同的调控途径和免疫细胞之间的相互作用介导了心肌细胞的病理重建。这些机制中包括趋化因子CXCL12［chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12］的作用。CKD 患者血循环中CXCL12 升高，CXCL12 通过其受体趋化因子受体4 招募T 细胞和纤维细胞到心肌组织［34］。实验研究表明，CXCL12 与CKD 患者左心室肥厚以及血压控制之间的联系，支持了CXCL12 可被视为一种新的潜在尿毒症毒素［35］，可能是CKD 导致心肌肥厚的新机制。

3 血管紧张素系统激活与Ⅳ型心肾综合征

肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其关键介质血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）在参与高血压、CKD 和心脏重塑的信号通路中起着重要作用。CKD 中多种刺激因素如维生素D 缺乏、高磷血症及继发性甲状旁腺机能亢进等均可激活肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）。RAS 既与CKD 的产生及进展密切相关，也与CKD诱导的左心室肥厚相关。RAS 激活产生的AngⅡ具有极强的促血管收缩能力，因而AngⅡ诱导CKD所致左心室肥厚可能主要与其升压效应相关。AngⅡ也可以直接诱导心肌肥厚，而不依赖于它对血压的影响。AngⅡ的肥厚效应是由心肌细胞上的AngⅡ受体1 介导［36］。在AngⅡ刺激下，AngⅡ受体1 激活蛋白激酶C，进而激活丝裂原活化蛋白激酶。其家族成员细胞外信号调节激酶1 和2、应激活化蛋白激酶和p38 激酶的激活在参与心脏重塑的心肌细胞中已被证实［37］。此外，钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ也参与AngⅡ通过细胞自噬途径造成心肌细胞肥大［38］。

值得关注的是，心脏组织自身也可分泌Ang Ⅱ。心脏组织能分泌或摄取AngⅡ生成所需的一系列原料及酶，包括血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶，其中肾素主要来源于循环及心肌组织中的肥大细胞，而心肌组织内肥大细胞分泌的类糜蛋白酶同样可将AngⅠ转化为AngⅡ。这提示心脏中存在局部RAS，可能是诱导CKD心肌肥厚的重要原因。此外，如AngⅡ刺激心肌肥厚的同时也可刺激心肌组织TGF-β的生成，最终加重心肌肥厚［39］。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）如卡托普利、依那普利和赖诺普利以及AngⅡ受体阻断剂（Angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARBs）如氯沙坦和缬沙坦等药物临床试验的开展试图验证这些药物除了降血压之外的减轻心肌肥厚作用［40］。

活性氧的产生也可能在AngⅡ介导的心肌肥厚发病机制中起作用。特别是AngⅡ可通过上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶4（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）诱导心肌细胞肥大和心肌纤维化。在大鼠肾血管性心肌肥大模型中，氯沙坦阻断血管紧张素Ⅱ信号通过下调氧化应激而减弱左心室肥厚［41］。同时，AngⅡ可通过促进活性氧生成而间接促进心肌肥厚，利用洛沙坦阻断AngⅡ与其受体的结合可抑制心肌细胞氧化应激所致的心肌肥厚。在另一项研究中，AngⅡ输注野生型小鼠心脏NOX4 表达增加，并诱导左心室肥厚和纤维化，而在心脏特异性过表达NOX4 的小鼠中，血管紧张素Ⅱ的应用导致心肌纤维化和肥大以及心肌胎儿基因的表达和核因子κB 信号通路的激活。此外，用NOX4 抑制剂可以减少AngⅡ输注心肌细胞NOX4 小鼠引起的氧化应激、抑制蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白和核因子κB 信号通路，从而减轻心脏重塑［42］。研究显示，二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）在AngⅡ诱导的动物模型中通过抑制NOX4 途径减轻心肌肥厚［43］，有望应用于临床。此外，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）能够减轻心肌细胞氧化应激和间质胶原沉积，从而逆转左心室肥厚和纤维化［44］。针对导致心肌肥厚的不同信号通路均有相应抑制剂的研发，这些抑制剂经过验证或评估后将来可能会应用于临床。

4 展望

CKD 进展过程中维生素D 缺乏、血磷和FGF 23 升高，C 反应蛋白、TGF-β升高；以及血管紧张素激活和氧化应激反应均参与心肌肥厚和纤维化的发生。针对这些发病机制环节的阻断剂或小分子化合物不断被开发，部分已获得临床试验的验证，这些药物具有很好的临床应用前景。但Ⅳ型心肾综合征的产生有多种因素参与，它们之间也存在极为复杂的相互作用。这种复杂的相互作用使得单纯针对某一因素的干预不可能抑制Ⅳ型心肾综合征的发生，也注定了Ⅳ型心肾综合征的治疗观念必须基于系统性。动物模型的多组学研究和先进的类器官技术平台有助于对发病机制的网络效应进行深入分析。理清CKD 各系统的相互调节或叠加作用对于理解Ⅳ型心肾综合征机制是必要的，基于发病机制靶点的治疗药物的研发势在必行。