铂耐药卵巢癌的免疫治疗进展

王涛 宋飞雪

兰州大学第二医院肿瘤内科（兰州 730000）

卵巢癌是一种发生率和病死率均很高的女性生殖系统肿瘤，大部分患者在确诊时已经处于疾病晚期，五年总体生存率大约只有40% ～45%［1-2］。卵巢癌的主要治疗手段是手术联合化疗，以铂类为基础的六周期化疗是对新诊断的卵巢癌最有效的药物治疗，但仍有约15%患者初治效果不明显，对后续化疗的反应率＜15%，并且中位生存期不足1年［3］。虽然大部分患者在接受初治后可获得完全缓解，但是65% ～80%的患者在五年内反复复发，最终导致铂耐药。无铂间隔是预测治疗效果及患者预后的重要指标［4］。

1 铂耐药卵巢癌治疗现状

针对铂耐药/难治卵巢癌的治疗策略有限，尚无首选化疗药物，根据患者具体情况制定，非铂类单药化疗ORR 为10% ～25%，中位PFS 为3 ～4 个月，中位OS 为9 ～12 个月。目前细胞毒性治疗和抗血管生成仍然是铂耐药卵巢癌的推荐治疗方式［5］。BAMIAS 等［6］研究中贝伐珠单抗联合化疗药物的缓解率为27.3%，可延长患者PFS 约3 个月，但OS无明显改善。此外，PARP抑制剂治疗铂耐药/难治卵巢癌也显示出了初步疗效，MOORE 等［7］研究表明≥3 线铂耐药复发卵巢癌采用尼拉帕利单药治疗的ORR 达到33%，≥4 线铂耐药复发且有BRCA 突变的卵巢癌使用尼拉帕利单药治疗后ORR 可达43%，并且不论BRCA 突变或HRD 状态，患者均可获益。2019年3月美国妇科肿瘤学会上公布的研究显示帕博利珠单抗联合化疗治疗铂耐药复发卵巢癌可使总缓解率高达57%，并且联合方案不引起新的安全风险。

目前治疗铂耐药/难治卵巢癌的主要研究方向有：化疗，抗血管生成药，PARP 抑制剂。近年来免疫检查点抑制剂在铂耐药及晚期复发卵巢肿瘤中的应用已成为关注热点，并且一些评估靶向抑制PD1 或PD-L1 对铂耐药及晚期复发卵巢癌的疗效的临床研究取得了较好的试验结果，这表明免疫治疗或可打破铂耐药卵巢癌的治疗瓶颈。

2 免疫治疗机制

免疫治疗是通过激发或调动人体免疫系统从而控制和杀伤肿瘤细胞的新型肿瘤治疗方法，例如靶向抑制免疫检查点中配体与受体的相互作用，用于恢复免疫系统的抗肿瘤应答，增强抗肿瘤反应［8］。目前热门研究的主要有两个免疫检查点：细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白（PD1）。

CTLA4 仅在T 细胞上表达，不仅抵抗T 细胞协同激活受体—CD28 的活性，还通过下调辅助T 细胞活性和增强调节性T（TReg）细胞免疫抑制活性［9］发挥独立的T 细胞抑制作用。CTLA4 抑制剂抗体ipilimumab 已经在2011年被FDA 批准用于转移性黑色素瘤治疗，多用于联合其他治疗方案。

PD1 在TReg 细胞中高表达，主要抑制外周T细胞活性和限制自身免疫，这是肿瘤发生免疫抵抗的主要机制［10］。PD1 在多种实体瘤的肿瘤浸润性淋巴细胞中高表达，比如黑色素瘤，肺癌，卵巢癌。在PD-L1 存在的情况下，它通过增强TReg 细胞的增殖可以将平衡从T 细胞激活转向抑制［8］。PD-L1 主要表达于抗原呈递细胞、B 细胞、T 细胞中，在卵巢癌、肺癌等癌症中表达量非常高。对于高表达肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的卵巢癌，免疫治疗也具有良好的治疗前景［11］。

3 免疫治疗在铂耐药卵巢癌中的研究进展

3.1 免疫单药治疗免疫单药治疗在铂耐药复发及晚期卵巢癌治疗中表现出有限但持久的疗效性［12］，并且不受临床特征的影响。抗PD-1 抗体Nivolumab 和pembrolizumab 在铂类耐药卵巢癌患者中的安全性和抗肿瘤活均得到了证实［13］，并且PD-L1 高表达患者的治疗反应性更敏感［14］。pembrolizumab 和Nivolumab 单药治疗后患者ORR 不超过18%，并且部分患者的预后与PD-L1 状态无明显相关性［13，15］。DISIS 等［16］研究了PD-L1 抑制剂avelumab 在复发性及难治性卵巢癌中的抗肿瘤活性和安全性，ORR 为9.6%，OS 为11.2 个月，3 级及以上治疗相关不良反应事件发生率为7.2%。此外，Ⅰ期试验评估Atezolizumab 单药治疗在上皮性卵巢癌或子宫癌患者中的耐受性和临床活性的也得到证实［17］，靶向PD-L1 抗体的Ⅲ期临床试验仍在进行中。总体而言，近年来关于免疫单药在卵巢癌中的应用关注还主要集中在药物的安全性和和耐受性，其次是对抗肿瘤活性和一些生物标记物所进行的初步探索，研究取得了良好的结果，患者普遍可持久反应，但获益人群有限，仅为部分患者带来治疗希望，未来通过生物标记物如MSI，PD-L1 表达，肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等筛选有效人群［18］和联合用药有望提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。

3.2 免疫治疗联合PARP 抑制剂通常PARP 抑制剂仅限于铂敏感的卵巢癌患者，新的数据表明，PARP 抑制剂在对铂耐药的卵巢癌患者中也有一定的疗效［19］。临床前模型提示PARP 抑制剂和抗PD-1药物联合应用具有协同作用，这可能与PARPi引起细胞DNA 损伤从而通过STING 通路激活先天性固有免疫系统有关［20］。TOPACIO/KEYNOTE162研究应用了尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌可改善患者ORR，产生持久应答，且不论患者tBRCA 及HRD 状态。并且联合应用的安全性和耐受性也得到证实［21］。但在一项研究中采用奥拉帕利联合Durwalumab 治疗晚期复发卵巢癌时未达到主要终点（12 周疾病控制率和安全性），考虑可能是因为纳入研究对象过少（32 例）；另一方面，PARPi 可能通过激活DSB 检查点上调PD-L1 表达导致免疫抑制，削弱免疫治疗效果。因此需要样本量更大的更多研究提供支持，我们期待其他正在进行的试验结果的公布。

3.3 免疫治疗联合抗血管生成药AURELIA 试验表明，在化疗中加入贝伐珠单抗可显着改善铂耐药复发性卵巢癌的无进展生存期（PFS）［22］。免疫治疗联合抗血管生成药物在晚期复发及铂耐药卵巢癌患者中也取得了显著的治疗效果。在一项单臂Ⅱ期研究中，PD-1 抑制剂Nivolumab 联合贝伐珠单抗可显著改善铂敏感复发患者的疗效，尽管铂耐药复发患者的ORR 仅16.7%。其他免疫制剂联合贝伐珠单抗在铂耐药患者中的疗效研究也取得了新进展［23］。一项新的开放、多中心Ib 期研究显示PD-L1 抑制剂Atezolizumab 联合贝伐珠单抗在某些铂耐药卵巢癌患者中能够产生持久反应，并且联合用药的安全性与每种单药的安全性一致［24］。ZHANG 等［25］进行了一项关于Atezolizumab与贝伐单抗在铂耐药卵巢癌患者的回顾性分析，研究发现Atezolizumab 与贝伐单抗组合能够抑制耐药细胞的增殖，迁移和侵袭，这可能与贝伐单抗通过靶向STAT3 抑制上皮间质转化有关。此外，疗效好的铂耐药卵巢癌组织中PD-L1、VEGF 阳性表达率显著高于反应性差的组织。VEGF 不仅促进血管生成，作为免疫抑制微环境的关键介质，还使肿瘤细胞逃避免疫监视，并且促进髓样来源的免疫抑制细胞的增生，进一步增强其在肿瘤微环境中扮演的免疫抑制功能。另一项随机多中心Ⅲ期试验正在进行，主要讨论联合Atezolizumab 是否可以提高贝伐单抗及非铂类化疗的活性［26］。以期为免疫治疗联合抗血管药物的可行性提供更加有力的证据。

3.4 联合免疫治疗PD-1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂在动物实验有获益。许多实体瘤研究证据表明使用两种不同的免疫检查点抑制剂能改善患者无进展生存期和总体生存期［27］。目前在注册的针对卵巢癌免疫联合治疗的临床研究不多，最近ZAMARIN 等［28］评估了在复发性卵巢癌患者中使用nivolumab 联合ipilimumab 相比于免疫单药可改善患者预后（ORR：31.4%vs.12.2%）和延长PFS，尽管PFS 改善有限，但组合方案的毒性反应并不十分显著（33%vs.49%）。免疫治疗的安全性一直备受关注，发生3 级及以上严重不良反应事件的患者大约占50%［29］，主要的不良反应事件有关节炎，结肠炎，贫血，多发性硬化等［30］。因此，仍需要更多的研究证实联合方案的耐受性。临床研究（NCT03355976）纳入62 例晚期复发或转移患者接受nivolumab 或nivolumab 和ipilimumab 联合治疗后观察ORR 和PFS，研究结果将在未来公布。

3.5 免疫治疗联合化疗在一项Ⅱ期单臂研究中采用紫杉醇周疗联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌，37 例可评估患者的PFS 为6.7 个月，OS可达13.4 个月。而另一项研究中顺铂和吉西他滨联合帕博利珠单抗的OS 仅3.5 个月。最新的JAVELIN Ovarian 200 研究评估了avelumab 单药治疗或联合脂质体阿霉素，脂质体阿霉素单药在铂耐药及铂难治卵巢癌中的应用［31］，结果显示avelumab联合PLD 方案（3.7 个月）和单用PLD（3.5 个月）对患者PFS 改善优于免疫单药（1.9 个月），免疫治疗联合化疗疗效优于单药化疗或单药免疫治疗。分析联合方案的增益作用可能与增强某些分子表达从而增强单药疗效有关，例如在针对铂耐药卵巢癌患者进行的一项I 期试验，升高p53 表达可增强CD4+和CD8+T 细胞的反应性，从而使吉西他滨治疗铂耐药卵巢癌患者获得更长的PFS［32］。因此，该联合方案可作为备选，但应继续探索其他联合治疗方式，筛选获益人群的生物标记物。

3.6 多药联合治疗不同药物作用于不同的抗肿瘤通路，不同作用机制的药物可能产生协同抗肿瘤效应。因此，许多针对晚期复发及铂耐药卵巢癌的研究将更多关注点放在多药联合治疗的试验上，亦取得了良好的效果。一项Ⅱ期临床研究［33］中帕博利珠单抗+抗血管生成+化疗在95%的复发晚期卵巢癌患者中体现了持久的（＞12个月）临床获益，并且对铂耐药，BRCA/PD-L1 表达阴性等人群无限制。2019 的SGO年会上有学者就帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+环磷酰胺化疗在复发卵巢癌（包括铂敏感和铂耐药）治疗中的安全性和抗肿瘤活性做了相关报告，主要终点为ORR（达47.5%）和PFS（达10 个月），主要的不良反应是疲劳、腹泻和高血压［33］。2020年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）［34］报道的奥拉帕利+贝伐珠单抗+Dvaruzumab 鸡尾酒疗法治疗非gBRCA 突变复发卵巢癌，不论应答率还是肿瘤控制率均有显著改善。鉴于多药联合方案的耐受性和安全性，以及显著的抗肿瘤活性，应用多药联合方案突破铂耐药卵巢癌的方案是值得期待的。

3.7 其他其他治疗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）sitravatinib 对铂耐药卵巢癌患者显示出良好的抗肿瘤活性。此外，关于靶向代谢目标调节抗癌免疫力的研究近两年也展现了良好的前景，癌基因驱动的肿瘤细胞代谢变化会影响肿瘤微环境从而限制免疫反应，并为癌症治疗提供障碍。最新的研究主要致力于揭示通过靶向代谢途径以增强免疫力来重塑肿瘤微环境［35］，其中可能的途径是通过作用于免疫细胞的代谢转变［36］。因此，积极探究肿瘤微环境中的代谢途径和相互作用，可以更好地复制生理条件以选择靶标，优化代谢抑制剂，将有助于推进这一有前景的领域并增强免疫治疗效果。

4 总结与展望

总之，尽管目前免疫治疗药物无法对卵巢癌患者发挥较好的治疗效果，但免疫治疗仍然是铂耐药卵巢癌最具潜力的疗法之一。免疫的联合治疗为卵巢癌新的治疗模式带来新契机，值得进一步深入研究挖掘其优势。探究关于免疫治疗相关分子模型预测和开发更加适合的新型联合疗法［37］，有助于提高免疫检查点抑制剂的治疗效果和提升其他药物的活性，为铂耐药及晚期复发卵巢癌患者带来希望。免疫治疗也可以实现精准靶向治疗，但需要更多的研究证实。