载体动脉堵塞穿支型小卒中的静脉溶栓联合双重抗血小板聚集治疗临床观察

李 婧，吕晓培，梁晓雪，习玉芳，卢海丽，李 虹，张 斌，康 梅，杨爱丛，王聪杰

(石家庄市人民医院 神经内科三病区，河北 石家庄 050011)

急性脑梗死(acute ischemic stroke，AIS)是临床的常见病，小卒中是一种症状较轻的脑梗死，但有些小卒中的病因为大动脉粥样硬化型，发病机制为动脉粥样硬化斑块阻塞穿支(CISS分型)[1]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是卒中指南推荐的、美国食品与药品管理局(FDA)批准的脑梗死超早期的一线治疗药物[2]，其应用的疗效和安全性需经过专业评估。对于小卒中患者，医生多因患者入院时病情轻不予其溶栓治疗，传统给予阿司匹林单一疗法，但仍有小部分患者出现神经功能恶化[3]。本研究以发病3 h内就医的载体动脉堵塞穿支型小卒中患者为研究对象，对静脉溶栓联合双重抗血小板聚集的治疗效果及安全性进行评价，并分析治疗中的不良反应，为临床诊治小卒中提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2019年9月间发病3 h内就诊于石家庄市人民医院的小卒中患者200例。纳入标准：(1)符合《2018急性缺血性卒中早期治疗指南》中脑梗死的诊断标准[4]；(2)发病3 h内的小卒中患者，发病时的美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)评分≤4分，经评估符合rt-PA的溶栓标准；(3)发病前患者改良Rankin量表(mRS)评分≤1分；(4)通过头颅血管核磁影像学检查确定患者责任载体动脉有斑块，狭窄度≥50%；(5)排除遗传因素等其它原因引起的脑梗死；(6)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)患者合并严重心、肝、肺、肾功能不全者；(2)有血液病或凝血功能障碍者；(3)昏迷患者；(4)既往有出血性疾病史；(5)存在应激性溃疡、消化道出血者；(6)严重感染。

200例患者均经头颅血管检查证实其发病机制为载体动脉阻塞穿支。根据治疗方法不同分为两组：观察组118例，对照组82例。

两组患者的一般资料见表1。两组患者年龄、性别、基础疾病情况、治疗前NIHSS评分、mRS评分、Barthel指数(Barthel index, BI)及发病-溶栓治疗时间(OTT时间)等差异均无统计学意义，P>0.05。

1.2 治疗方法

观察组以重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(商品名：爱通立，国药准字S20110052 50 mg/瓶)0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，总量10%于1 min内静脉推注，其余剂量于60 min内匀速静脉泵入[5]；实施治疗24 h后排查没有产生脑出血，再给予口服阿司匹林肠溶片100 mg 1次/晚及氯吡格雷75 mg 1次/早的双重抗血小板聚集治疗，连续服用3周后单独服用阿司匹林 100 mg 1次/晚，长期维持。

对照组实施rt-PA静脉溶栓治疗(按0.9 mg/kg给药，最多不超过90 mg，总量10%于1 min内静脉推注，其余剂量于60 min内匀速静脉泵入[5])，24 h后排查未出现脑出血后，嘱其口服阿司匹林肠溶片100 mg 1次/晚，无间断口服，随访观察均为3个月。

表1 两组患者一般资料比较

参照《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》[6]，所有受试者入院后均给予常规的吸氧、降脂固斑、营养脑细胞、改善循环、清除自由基、建立侧支循环开放等治疗。

1.3 观察指标及判定标准

采用NIHSS评分对脑卒中患者临床神经功能缺损程度进行评价，以NIHSS评分≤4分作为小卒中的诊断标准[7]。根据患者治疗后24 h、72 h和1周的NIHSS评分变化程度判定疗效。疗效评价：治疗后1周NIHSS评分下降 91%及以上者为基本治愈，评分下降 46%～90%为显著进步，评分下降 18%～45%为进步，评分下降<18%为无效；显效率=(基本治愈+显著进步)/总例数×100%；总有效率=(基本治愈+显著进步+进步)/总例数×100%。

在发病1周及2周时比较两组的BI指数评分，对患者日常生活活动的功能状态进行评估，评分越高，其日常生活能力越好。采用mRS评分量表评价两组患者治疗后2周、3个月的残障程度，分数越低，其残障程度越低[8]。同时观察两组治疗过程中有无牙龈出血、恶心呕吐、消化道出血及脑出血等不良反应，并统计患者发病3个月内的卒中复发率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的数据资料采用均值±标准差表达，计数资料采用百分率表示。组间比较采用t检验或者χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前及治疗后24 h、72 h和1周的NIHSS评分比较

治疗前，两组NIHSS评分差异无统计学意义。治疗后24 h，两组患者的NIHSS评分均降低，差异仍无统计学意义。随着治疗时间延长，观察组患者NIHSS评分下降幅度明显高于对照组，在治疗后72 h和1周，两组评分差异有统计学意义，P<0.05，见表2。

表2 治疗前后两组NIHSS评分对比

2.2 两组治疗后1周时疗效评价

两组经过1周治疗后其显效率和总有效率如表3所示，观察组疗效明显优于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗1周时患者疗效比较

2.3 两组治疗前及治疗后1周、2周的BI指数评分比较

治疗后1周、2周两组间BI指数评分比较，差异均有统计学意义，P<0.05。见表4。

表4 两组治疗前后BI指数评分对比

2.4 两组治疗前及治疗后2周、3个月的mRS评分比较

两组间治疗后2周、治疗后3个月两组间mRS评分比较，差异有统计学意义，P均<0.05，见表5。

表5 观察组与对照组两组治疗前后mRS评分对比分)

2.5 观察组与对照组不良反应比较

两组患者发生的不良反应主要有牙龈出血、恶心呕吐、消化道出血等，见表6。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组均无脑出血、肝肾功能损害、肉眼血尿、过敏反应、皮肤黏膜出血、死亡等事件发生。

表6 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

2.6 两组发病3个月内卒中复发率比较

发病3个月内，观察组患者卒中复发率(1.7%)远小于对照组(6.1%)，χ2=4.02，P=0.034。

3 讨 论

急性脑梗死(acute cerebral infarction，AIS)主要是指由于血栓堵塞脑动脉而发生的脑组织缺血缺氧性改变，其发病率高，是目前全球首位致死致残原因，随着缺血时间延长，缺血中心区的变性坏死随之扩大，缺血5～6 min即发展为不可逆脑细胞死亡，但若及时恢复血流供应则可促进神经功能恢复[9]。目前，虽然存在一定的风险，但通常采用rt-PA药物进行溶栓[10]，早期溶栓治疗AIS的作用机制在于通过在短时间内有效促进血栓溶解，并对血栓形成产生抑制作用，帮助血管再通，另外有效预防缺血再灌注造成的损伤，并能促进侧支循环开放，防止脑梗死面积的扩大[11]，治疗期内充分地反映出神经元缺血至死亡的变化过程，通常在4.5 h以内，因此AIS的处理应最大程度减少院外时间和院内时间，使患者能够在发病4.5 h内尽早地实施rt-PA静脉溶栓治疗[12-14]。

除溶栓外，抗血小板治疗也是重要治疗方案，应用阿司匹林联合氯吡格雷的治疗已取得了肯定性的数据支撑，联合应用抗血小板药物可能通过不同的途径联合更有效地阻止血栓扩大进展及血栓蔓延，从而改善临床症状及预后[15-16]。

中国缺血性脑卒中亚型分型(CISS分型)将脑梗死分为5型，首次将卒中病因和发病机制同时考虑在内，强调了脑梗死的病理生理机制，从而为个体化治疗及预防提供依据。其病因分型为载体动脉有动脉粥样硬化斑块或狭窄，或其近端脑大动脉有易损斑块或粥样硬化性狭窄>50%，此种病因导致的NIHSS评分≤4分的神经功能缺损程度较轻的梗死灶[1]。对于小卒中，传统的抗血小板治疗方案为阿司匹林单一治疗。此类小卒中患者虽然病情较轻、症状及体征不明显，但是部分小卒中患者的发病存在大血管的狭窄、堵塞等现象，容易导致病情进展、恶化，不但增加了治疗难度，更严重影响患者的生活质量[17]。目前影像学检查头颈CTA、MRA、DSA对此类动脉可较为精确地评估大血管的狭窄情况，检出率高[18]。该类型小卒中的病情恶化发生可能与穿支动脉开口处动脉粥样斑块进展、破裂，局部血栓形成及进展造成脑缺血缺氧性病变及炎性应激反应等相关[19]，因此传统的仅靠阿司匹林的治疗方法受到了质疑，近年来很多医院开始对轻型缺血性卒中患者实施静脉溶栓或双重抗血小板治疗方案[20]。有研究者认为溶栓序贯双重抗血小板聚集治疗存在可能增加脑出血的风险[21]，本研究主要观察rt-PA静脉溶栓联合双重抗血小板聚集治疗对此类小卒中的疗效及安全性。

本研究结果显示，观察组治疗后24 h NIHSS评分与对照组比较差异不明显，但在治疗后72 h和1周的NIHSS评分均比对照组低，治疗1周时其显效率和总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；说明观察组经治疗后神经功能缺损程度恢复更好。两组经过治疗后1周、2周，其BI评分均逐渐升高，观察组BI评分高于对照组(P<0.05)；说明观察组经治疗后患者的日常生活能力更好；治疗2周及3个月以后，观察组mRS评分明显低于对照组(P<0.05)；说明观察组AIS患者的残障程度更低。两组的不良反应、并发症发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；此外，观察组患者复发率低于对照组，分别为1.7%及6.1%(P<0.05)。以上数据表明：rt-PA静脉溶栓后序贯阿司匹林肠溶片、氯吡格雷双重抗血小板聚集的治疗方案对于载体动脉阻塞穿支型小卒中脑梗死的疗效更高、能提高患者日常生活能力、可有效减轻患者的残疾程度及预后，未见恶性脑出血等严重并发症，仅有少量的牙龈、黏膜出血等不良反应。同时，本研究亦证明溶栓联合双重抗血小板聚集治疗使卒中复发率降低，提示此种治疗方案有利于卒中二级预防，具有较高的临床应用价值。

总之，对于载体动脉堵塞穿支型小卒中患者，静脉溶栓后短期双重抗血小板治疗能极大的改善患者良好结局，提升治疗效果，减少卒中复发，同时不增加患者的不良反应。但目前小卒中患者溶栓率仍然较低[22]，因此需要更加细致的工作，以使更多的小卒中患者通过静脉溶栓联合双重抗血小板聚集治疗获益。