清热解毒类中药口服液治疗手足口病的网状Meta分析❋

于 莹，张 功，韩 涛，黄海量

(1. 山东中医药大学中医学院，济南 250355； 2. 山东中医药大学康复医学院，济南 250355)

❋基金项目：山东中医药大学首批科研创新优秀团队项目(220316)- 经方治疗重大疾病作用机理与疗效评价创新团队；2016年度山东省重点研发计划(重点关键技术及重点产业关键技术)(2016CYJS08A01-6)- 经方半夏泻心汤防治胃癌前病变的精准化方证临床诊疗标准体系构建；山东省2017～2018年度中医药科技发展计划项目(2017-018)-针药结合治疗卒中后抑郁优势治法筛选及组方选穴规律研究；山东省2015～2016年度中医药科技发展计划项目(2015-030)-山东省名中医专家刘昭纯教授养生与康复学术思想整理研究；山东省名老中医药专家刘昭纯传承工作室建设项目(鲁卫中发展字〔2018〕1号)；2018年度山东省高等学校科研发展计划项目(J18KB130)-抗抑郁中药新处方的组方优化方法体系研究——以香蒲解郁方为例

作者简介：于 莹(1991-)，女，山东济南人，在读博士研究生，从事方剂临床应用及疗效客观化研究。

△通讯作者：黄海量(1975-)，男，山东滕州人，教授，硕士研究生导师，从事方剂临床应用及疗效客观化、中西医康复疗法临床疗效评价研究，Tel：0531-89628839, E-mail:huanghl_yh@163.com。

手足口病是由多种肠道病毒感染引起的儿科常见传染病，临床主要以持续性发热、手足皮疹、口腔疱疹、溃疡等为特征性表现。本病多发于学龄前儿童，患者免疫系统发育尚不完善，病情进展迅速,少数患者还会发生神经源性肺水肿、脑膜炎、心肌炎等严重并发症甚至引发死亡，因此有效提高治愈率、缩短病程、防止病情恶化成为研究的重心[1-2]。目前西医采用广谱抗病毒类药物治疗，虽能有效抑制病毒复制与细菌繁殖，但会导致患者白细胞减少、严重溶血性贫血及发生耐药性等，使其临床应用受到极大限制。

近年来诸多临床实践皆已证实，中药口服液能有效发挥抗病毒与提高机体免疫力作用。目前国内外主要针对中药口服液治疗手足口病所开展的两两对比临床疗效研究中，尚未有针对同一临床试验同时多个比较中药口服液疗效者。因此本研究旨在运用网状Meta分析方法，整合直接与间接比较关系的临床相关证据，对治疗该病相同证据体的不同中药口服液汇总后进行定量化综合统计分析并排序，进而探索出不同中药口服液之间疗效与安全性的优劣，得出最佳治疗方案，从而为临床优化选药提供参考价值与循证医学证据[3-5]。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索包括CNKI、CBM、WAN FANG Data、VIP、The Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of science等数据库，设定年限自建库至2019年1月。中文检索词主要为口服液、手足口、利巴韦林、随机对照等，不同数据库则选择相应的自由词、主题词组合；英文检索词为oral liquid, Ribavirin, Hand-foot-and-mouth disease, Randomized controlled trials。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，不限文种与盲法。

1.2.2 研究对象 确诊患者年龄、性别、种族不限，所有病例必须明确符合我国卫生部印发的《手足口病诊疗指南(2010)版》中对手足口病的诊断标准[6-7]。

1.2.3 干预措施 具有明确诊断标准、疗效判定标准且基线治疗相一致的情况下，试验组采用中药口服液，对照组选用利巴韦林或口服液任意一种。

1.2.4 结局指标 有效率；口腔溃疡愈合时间；手足皮疹消退时间；退热时间；不良反应。

1.3 排除标准

非随机对照、病例报道、综述性文献；动物实验；重复发表文献；诊断不明确或合并疾病文献；疗效判定标准不明确、基线治疗不一致、联合用药或非药物治疗而最终影响治疗因果关系的判读文献；数据不明确或无法提取的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

采用EndNoteX8软件查找重复题录信息，合并不同文献检索结果建立信息数据库并下载全文。再由2位研究者独立进行，按照预先制定好的表格提取数据，采取交叉核对并审核。数据提取内容包括文献作者、年份、研究题目，研究中病例数、年龄、干预措施、疗程、结局指标，文献设计类型及质量评价信息。

1.5 质量评价

根据《Cochrane系统评价手册》所推荐的质量评价工具[8]，对所纳入研究的方法学质量进行评价。评价指标包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告、脱落病例数、随访和其他偏倚。每个项目分为高、低、不明确风险，将纳入研究对以上方面的描述进行判读并进行质量评价。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行文献质量与偏倚风险评估，网状Meta分析采用R3.3.1软件进行直接与间接结果比较及95%CI计算，R语言编程启动NETMETA程序，通过相关指令调用贝叶斯MCMC算法对随机效应模型数据结果实现网状Meta分析。采用比值比(Odd Ratio,OR)作为有效率及相关症状愈合时间及不良反应的统计量，各效应量之间则以95%CI可信区间(Confidence Intervals, 95%CI)来表示。基于网状Meta概率排序中，有效率P值越大越好，手足部皮疹消退时间、退热时间、口腔溃疡痊愈时间以及不良反应方面P值越小越好[9-11]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检索文献282篇，排除综述、理论报道、临床经验等文献121篇，进一步阅读全文排除非随机研究、实验及重复发表文献共124篇，再进一步筛选排除数据缺失文献11篇，最终共纳入26项研究[12-37]。

2.2 纳入研究基本特征与质量评价

图1、2示，26项RCT均为双臂试验共计3925例，其中试验组2045例，对照组1880例。26项研究均采用随机数字表法进行分组，所有研究的数据无缺失，26项研究均未提及受试者盲法使用情况，不清楚随机分配隐藏方案，未提及分配隐藏、选择性报告及其他偏倚情况。

注：临床总有效率;主要临床症状及体征消失时间比较；口腔溃疡愈合时间;手足等部位皮疹消退时间；退热时间;不良反应；NR：不清楚图1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的偏倚风险评价(绿色:低风险；黄色:不清楚;红色:高风险)

2.3 网状meta分析

2.3.1 有效率 图3表2示，26项研究报道有效率分析，涉及7种清热解毒类中药口服液，各干预措施的有效率关系网络，图中点与点间连线说明此对应的2种干预措施间有直接比较关系。无连线表明，研究间无直接比较关系，可采用间接比较关系进网状关联分析，线条越宽则表示2个干预措施对比研究频率越多。利巴韦林与馥感啉比较(OR=0.90,95%CI[0.82,0.98])；与黄栀花比较(OR=0.89,95%CI[0.83,0.96])；与蓝芩比较(OR=0.88, 95%CI[0.76,1.02])；与抗病毒比较(OR=0.91,95%CI[0.83,1.01])；与黄芩比较(OR=0.97,95%CI[0.84,1.13])；与蒲地蓝比较(OR=0.84,95%CI[0.72,0.89])；与双黄连比较(OR=1.00, 95%CI[0.87,1.15])；蓝芩与双黄连比较(OR=0.88, 95%CI[0.79,0.98])；蒲地蓝与双黄连比较(OR=0.83,95%CI[0.72,0.96])。其余交叉比较，结果均无统计学意义。

概率排序：蒲地蓝(P=0.92)>蓝芩(P=0.68)>黄栀花(P=0.65)>馥感啉(P=0.61)>抗病毒(P=0.52)>黄芩(P=0.28)>双黄连(P=0.16)。

注：A.馥感啉口服液；B.黄栀花口服液；C.蓝芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黄芩口服液；F.蒲地蓝口服液；G.双黄连口服液；H.利巴韦林图3 有效率网状关系图

2.3.2 手足皮疹消退时间 图4表2示，17项研究报告手足部皮疹消退时间情况，涉及7种中药口服液总计2262例患者。网状分析利巴韦林与抗病毒比较(OR=3.50，95%CI[1.64,5.35])；与蒲地蓝比较(OR=1.75，95%CI[1.14,2.37])；双黄连与馥感啉比较(OR=2.76，95%CI[2.99,3.53])；与黄栀花比较(OR=2.27，95%CI[2.69,3.84])；与蓝芩比较(OR=1.43，95%CI[2.26,3.60])；与抗病毒比较(OR=3.34，95%CI[3.53,3.81])；与黄芩比较(OR=3.73，95%CI[2.86,3.60])；与蒲地蓝比较(OR=3.60，95%CI[2.33,3.86])；其余交叉比较，结果均无统计学意义。概率排序：抗病毒(P=0.03)>馥感啉(P=0.27)>蒲地蓝(P=0.32)>黄栀花(P=0.41)>黄芩(P=0.54)>蓝芩(P=0.61)>双黄连口服液(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黄栀花口服液；C.蓝芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黄芩口服液；F.蒲地蓝口服液；G.双黄连口服液；H.利巴韦林图4 手足部位皮疹消退时间网状关系图

2.3.3 退热时间 图5表2示，16项研究报道退热时间，涉及7种中药口服液，总计2086例患者，网状分析双黄连与馥感啉比较(OR=1.07，95%CI[1.88,2.26])；与黄栀花比较(OR=2.28，95%CI[1.27,2.28])；与蓝芩比较(OR=2.82，95%CI[1.25,2.39])；与抗病毒比较(OR=2.70，95%CI[1.50,2.90])；与黄芩比较(OR=2.48，95%CI[1.24,2.72])；与蒲地蓝比较(OR=2.20，95%CI[1.54,2.85])；双黄连与利巴韦林比较(OR=-1.90，95%CI[-2.63,-1.17])，其余交叉比较，结果均无统计学意义。

概率排序：抗病毒(P=0.16)>黄栀花(P=0.29)>蒲地蓝(P=0.32)>馥感啉(P=0.36)>蓝芩(P=0.46)>黄芩(P=0.58)>双黄连(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黄栀花口服液；C.蓝芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黄芩口服液；F.蒲地蓝口服液；G.双黄连口服液；H.利巴韦林图5 退热时间的网状关系图

2.3.4 口腔溃疡痊愈时间 图6表2示，7项研究报道口腔溃疡痊愈时间，涉及5种中药口服液总计1133例患者。网状分析利巴韦林与馥感啉比较(OR=1.60，95%CI[0.55,2.64])；与抗病毒比较(OR=1.70，95%CI[0.69,2.70])；与蒲地蓝比较(OR=1.52，95%CI[0.91,2.13])，其余交叉比较差异无统计学意义。概率排序：抗病毒(P=0.26)>馥感啉(P=0.30)>蒲地蓝(P=0.35)>蓝芩(P=0.47)>黄栀花(P=0.61)。

注：A.馥感啉口服液；B.黄栀花口服液；C.蓝芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黄芩口服液；F.蒲地蓝口服液；G.双黄连口服液；H.利巴韦林图6 口腔溃疡痊愈时间网状关系

2.3.5 不良反应 图7表2示，5项研究报道不良反应，涉及5种中药口服液总计812例患者。网状分析蒲地蓝与利巴韦林比较(OR=11.00，95%CI[1.46,8.75])，其余交叉比较，结果均无统计学意义。概率排序：蒲地蓝(P=0.19)>馥感啉(P=0.20)>黄芩(P=0.45)>抗病毒(P=0.59)>蓝芩(P=0.71)。

表2 网状Meta分析结果

注：A.馥感啉口服液；B.黄栀花口服液；C.蓝芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黄芩口服液；F.蒲地蓝口服液；G.双黄连口服液；H.利巴韦林图7 不良反应网状关系图

3 讨论

手足口病属于中医学温病时疫范畴，该病多属湿热实证，小儿自身脏腑娇嫩、肺常不足、卫外机能不固，因此极易受邪而发肺卫症状；脾常不足多见体内湿热阻滞中焦，加上外受时行疫毒的侵袭，内外搏结而见发热、手足受邪而发疱疹，口舌受邪而发溃疡，中医多采用清热解毒类复方口服液制剂给予治疗，不仅能有效促进草药间相互配伍发挥出消炎抗菌、镇痛退热作用以治标，同时兼顾提高机体自身IgE、IgM水平，进而调节免疫功能，促使机体自身抗体的合成以治本，标本兼顾使疫毒之邪得以治愈。剂型方面，口服液不仅能避免草药煎煮所带来的诸多不便，同时利用蔗糖辅料调整口感，使其在临床中极易被患儿接受，进而有效促进治愈率，缩短病程，提高安全性与治病依从性[38]。

本研究旨在对7种中药口服液治疗手足口病的临床疗效与安全性进行网状Meta分析与概率排序。结果显示，有效率方面蒲地蓝口服液疗效最佳，其次为蓝芩与黄栀花口服液；通过此3种中药口服液制剂的组方可以发现，方中皆含有黄芩、栀子、板蓝根，所含黄芩苷、栀子苷、靛忒、β-谷甾醇等药物成分皆具有清热泻火、疏风透邪、凉血解毒功效。现代药理学研究也证实，该成分对多种病毒及致病菌均有明显抑制作用，同时还能降低由细菌内毒素所引起的体温峰值及时阻断肠道病毒感染所引起的炎症发展，极大程度地发挥中药复方多途径、多成分、多机制、多靶点的临床优势。蒲地蓝口服液还应用抗病毒草药蒲公英与苦地丁，该草药所含的甾醇、豆甾醇及香豆素等有效成分同样具有良好的抗病毒作用，且目前临床实验研究皆已证实蒲地蓝口服液对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等具有较好的抗菌效果，同时还能激发机体自身产生抗体以对抗外邪，有效灭活多种细菌、病毒原，抑制多种致病菌的复制与繁殖[39]。

在手足皮疹消退、口腔溃疡愈合及退热时间方面，抗病毒口服液可有效缩短临床症状与体征痊愈时间。抗病毒口服液按照药物配方可分为清热凉血解毒、除湿活血开窍药配以滋阴清热降火、和中行气止呕药，此配伍应用不仅能快速消退患儿的临床症状，同时还能降低内毒素对机体神经、呼吸、消化等系统的损伤[40]；对低龄患儿应用口服制剂，不仅剂型性质稳定、简便易行、安全可靠、价格低廉，而且作用于患儿有吸收快、病程短、疗效高等诸多优势。

不良反应方面，仅3项研究报道5例试验组患者出现轻微胃肠道不良反应(腹痛、恶心)，且上述不良反应经过对症治疗或停药后皆可自行缓解。因所纳入的样本量偏低，较难得出可靠结果，但研究仍显示出蒲地蓝口服液安全性最高，不良反应明显低于西药。

综上所述，通过对多种口服液进行网状Meta分析，可为临床合理优化选方用药提供可靠的循证医学证据。本文结果显示，蒲地蓝口服液临床有效率最高、安全性最好，与利巴韦林比较具有明显的临床优势，其降低手足皮疹、口腔溃疡愈合、退热时间等则以抗病毒口服液为优先选择用药。本研究广泛收集此领域的相关文献，通过对文献梳理与相关数据的统计分析，得出的结果对临床医师优化选择清热解毒类口服液具有一定的参考价值，但所纳入的研究数目相对偏少，纳入的文献质量偏低。建议研究人员在今后的原始试验设计中，能够最大程度地降低偏倚风险，为评价结果有效指导临床选方用药提供可靠依据。