咳嗽变异性哮喘发病机制及中西药疗效的研究进展

袁阳，袁芳，郑权，郭华，李枝，何成诗

呼吸系统疾病已成为全世界范围内的主要致死疾病之一［1］。咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）又称隐匿型哮喘，是典型哮喘的前期［2-4］，临床上常以慢性持续性干咳为主要表现，清晨或夜间咳嗽尤其明显［5-8］。CVA患者病程长，且反复发作，患者在剧烈活动后或夜间咳嗽会发作或加重，若不治疗将会导致抑郁和焦虑等精神疾病，给患者的生活造成较大困扰［9-13］。同时CVA也是我国慢性咳嗽的主要原因，研究显示，三分之一以上的慢性咳嗽患者病因为CVA［14-17］。随着社会人口老龄化、工业化进程的加速及人们生活方式的改变，CVA发病率逐年增加［18-19］。而对CVA患者的误治、失治，不但易导致患者出现咳嗽的长期反复发作，还可能会导致其转变为典型哮喘［20-22］，严重影响患者的生活，导致患儿的生长发育迟缓［23-24］，加重患者家庭经济及社会负担［25-26］。为进一步深入研究中医药治疗CVA的作用机制，为CVA治疗提供新思路和新方法，本文就目前CVA的发病机制及中西药疗效做一综述。

1 CVA的命名

CVA是一种以咳嗽为主要临床症状的特殊哮喘，又名咳嗽型哮喘、隐匿型哮喘，首次报道于1970年［27］，而后GLAUSER［28］于1972年首次命名此疾病为CVA，O'CONNELL等［29］于1991年将其正式命名为“咳嗽型哮喘”。1994年《全球哮喘防治策略》正式采用了CVA的命名，并制定了诊断标准［30］。

2 CVA的发病机制研究

CVA是一种特殊类型的哮喘，其具体发病机制尚不清楚，目前临床多认为其是由环境、免疫、遗传等多种因素共同作用的结果，而气道慢性炎症、气道高反应性、气道重塑及遗传因素是其重要的发病机制。

2.1 气道慢性炎症 多种炎性细胞参与了CVA的发生发展，而CVA具有慢性非特异性炎症的特点。多种炎性细胞可释放大量炎性递质，导致气道上皮细胞脱落，气道黏膜逐渐增厚，加快黏液分泌速度，从而刺激末梢的咳嗽感受器，继而导致患者出现刺激性咳嗽［31］，其中起主导作用的炎性因子有肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、白介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-12等，炎性细胞有肥大细胞、嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）等，而CVA患者中央至外周气道的炎症以EOS浸润为主［32-33］。但也有研究报道，CVA患者的气道慢性炎症表现为EOS增多、T辅助细胞2（T helper cell 2，Th2）效应细胞活化及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E生成［34］，Th2免疫应答中占优势地位的Th1/Th2免疫失衡是导致哮喘的重要发病机制之一［35］。CAO等［36］研究发现，通过蛋白质组学分析在CVA患者痰液中发现了载脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ，Apo AⅠ）、纤维蛋白原β（fibrinogen-β，FGB）、重组人几丁质酶3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）、血红素结合蛋白（hemopexin，Hpx）等独特的生物标志物，并发现其可作为潜在的治疗靶点，可能有助于CVA表型的鉴别诊断，值得进一步探讨。

2.2 气道高反应性 研究发现，吸入乙酰甲胆碱后的CVA患者主要表现为咳嗽，喘息发生率较低［37］，气道敏感性、反应性均较轻［38］。NIIMI等［39］发现，CVA患者的气道高反应性较典型哮喘低。但另有研究发现，CVA患者气道高反应性低于中度典型哮喘患者，但与间歇性轻度典型哮喘患者相似［40］。而近期一项研究表明，CVA患者的气道高反应性与EOS阳离子蛋白有关，而诱导痰中的EOS和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是其重要的气道炎症标志物［41-42］。但OBASE等［40］却发现仅少数CVA患者存在气道炎症，且其与气道高反应性无关。有文献报道，气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）收缩和控制支气管、细支气管直径的能力在气道高反应和气道狭窄中起决定性作用［43］。

2.3 气道重塑 既往研究表明，CVA患者的气道重塑类似于典型哮喘，推测其与杯状细胞数目、血管多少、血管大小有关［38，44］。气道炎性反应长期反复存在是气道重塑的前提：在炎症刺激下，气道上皮细胞脱落、坏死，导致胶原蛋白沉积于气管壁，组织增生，导致气道重塑［5］，而气道重塑后出现管腔狭窄，气流受阻，肺功能降低，但其症状严重程度较典型哮喘轻［45］。

虽然CVA与典型哮喘患者均会发生呼吸道基底膜增厚的病理学改变［46］，但据文献报道，CVA患者支气管黏膜上皮增厚小于典型哮喘患者，约为7.1 μm［47］。有研究发现，维生素D缺乏时，机体通过激活ANP/NPRA信号通路来抑制ASM生长，进而进行重塑，而哮喘严重程度与维生素D缺乏程度相关［48］。另有研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、 血 管 内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等生长因子受体配体是诱导哮喘患者气道重塑和修复的重要生长因子［49］。上述研究对探索CVA患者气道重塑机制及治疗措施具有重要意义。

2.4 遗传因素 据文献报道，CVA患者多有哮喘家族史或伴有其他过敏性疾病史［50］。此外，KAWAI等［51］研究发现，CVA患者存在多种哮喘的遗传基因。另有研究表明，IL-4的启动子发生去甲基化时，可控制T细胞向Th2分化及其表达，间接表明了遗传因素可参与哮喘的发生发展［52-53］。随后有研究者发现，哮喘患者外周血T细胞表达T细胞衔接活化因子（LAT）的mRNA降低；通过低乙酰化LAT启动子组蛋白可增强Th2分化［54］。但CVA的遗传特点是否与典型哮喘相似、是否可预测CVA进展为典型哮喘还有待证据证明。

3 中西药治疗CVA疗效的研究进展

3.1 西药疗效研究进展 CVA的治疗原则与典型哮喘大致相同［15］，治疗以减轻气道炎性反应、缓解气道痉挛为主要目标。目前临床常用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）、β2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂进行治疗，其中ICS具有局部抗炎作用；β2-受体激动剂可通过兴奋β2受体来舒张支气管平滑肌、增加通气量，进而降低气道高反应性；白三烯受体拮抗剂可通过抑制气道EOS，进而降低咳嗽受体的敏感性［4］。我国咳嗽指南和美国ACCP指南均建议CVA患者首选ICS/长效支气管舒张剂（long-acting bronchodilator，LABA）治疗［15，55］。有研究表明，ICS、LABA联合用药较单一药物能更快、更有效地缓解咳嗽症状［56-57］，但该类药物的疗程尚未统一。据报道，CVA患者采用ICS/LABA规范治疗3个月后停药，发现患者在6个月后易复发，症状、体征及炎症指标易再次恶化［58］。另有研究发现，吸入糖皮质激素治疗5年与长期吸入糖皮质激素治疗的CVA患者相比，肺功能无明显差异，推断长期吸入糖皮质激素对CVA患者肺功能并无更好的改善作用［59］。同时有研究表明，低剂量糖皮质激素吸入（布地奈德100 μg、2次/d）较高剂量（布地奈德200 μg、2次/d）的不良反应少，但二者疗效相同［60］。另有研究报道，规律吸入糖皮质激素1年后，患者的小气道功能改善，气道炎性因子水平下降，与正常组相比较，仍存在明显差异，并且患者气道高反应性转阴率仅有50%左右［61-62］。以ICS为主的西药治疗是CVA患者的主要治疗方案，且见效快，但多数患者对激素药物存在心理抵抗，药物耐受性差，且药物不良反应明显，因此临床应用受限。

3.2 中药疗效研究进展

3.2.1 减轻气道炎症 研究表明，中药可降低CVA动物模型血清或肺泡灌洗液中IL-4、IL-12、IL-6、IL-8和TNF-β等水平［63-64］，可通过下调CVA豚鼠模型血清Eotaxin表达，从而减轻豚鼠模型的气道炎症［65］。多个基础研究表明，中药可以调控炎性因子表达，从而间接纠正Th1/Th2免疫失衡［66-68］。景伟超［69］发现，抗支糖浆可降低CVA豚鼠血清及肺泡灌洗液中IL-6、IL-17水平及升高IL-10、IL-35水平，从而纠正Th17/Treg免疫失衡。综上可见中药治疗CVA可以减轻气道炎症。

3.2.2 减轻气道高反应性 CVA患者长期反复发生气道慢性炎症可导致气道高反应性，气道高反应性是哮喘患者较明显的病理生理特征。研究报道，润肺止咳法可提高CVA豚鼠模型肺顺应性，降低其气道阻力［70-71］；苏黄止咳胶囊可降低CVA豚鼠模型气道阻力，减轻炎性反应［72］。

3.2.3 改善气道重塑 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等是参与哮喘患者气道重塑的重要因子［73］。李军等［74］研究表明，吸入沙美特罗/替卡松粉联合肃肺消风汤可以降低患者血清VEGF水平，从而改善气道重塑。也有研究表明，加味芎蝎散可降低CVA大鼠模型肺组织中MMP-9和MMP-1 mRNA相对表达量，从而抑制气道重塑［75］。还有学者从分子机制角度分析中药改善CVA患者气道重塑的机制，研究发现抗支糖浆可以减少细胞外基质的沉积，从而抑制CVA患者气道重塑［76］。

4 小结与展望

CVA是一种常见的慢性呼吸系统疾病，病程长且呈慢性进展，其具体发病机制尚不清楚。目前以西药为主的治疗方案虽见效快，但不良反应较多，且易复发，而近年中药在CVA治疗方面取得了新的进展。因此，在临床治疗CVA时需首先辨病辨证，再采用中西医药结合治疗，标本兼治，充分发挥中医药在治疗CVA方面的优势。因此，广大研究者应该在基于大量临床数据和实验研究的基础上，继承和发扬中医药治疗的传统优势，并结合现代先进科学技术进一步深入发掘中医药治疗CVA的分子作用机制和靶点，以为后期开发治疗CVA的新药提供理论依据，为CVA拓展新的治疗途径提供更多可能，更有利于为CVA患者提供个体化预防和治疗。

作者贡献：袁阳、何成诗进行文章的构思与设计；袁阳、袁芳 进行文章的可行性分析；袁芳、郑权进行文献/资料收集；袁阳、郭华进行文献/资料整理；袁阳撰写论文；郑权、李枝进行论文的修订；郭华进行英文的修订；何成诗负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。