有氧运动与抗阻运动对非酒精性脂肪肝病疗效差异的Meta分析

李 阳，王爱文，韩娜娜，余 蕾，黄晖明

(宁波大学 体育学院，浙江 宁波 315211；宁波大学 大健康研究院，浙江 宁波 315211)

0 前 言

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是指除酒精外由其他因素引起肝细胞内脂肪堆积过多的病变，其主要的病理特征为弥漫性肝细胞大泡性脂肪变[1]。随着人们生活水平的提高，NAFLD的发病率迅速升高[2,3]，已成为危害人类健康的三大肝病之一[4,5]，同时NAFLD还会引发肝硬化和肝癌等恶性并发症[6]。运动干预作为非药物治疗NAFLD的重要手段，其治疗效果已在大量的临床治疗中被证实是起积极作用的[7]。NAFLD的运动干预主要分为有氧运动和抗阻运动[8]，两种运动干预方式均证实可以对NAFLD患者的治疗效果产生积极影响[9]，但不同方式之间的疗效差异尚不明确，这对于NAFLD患者进行运动康复时运动项目和方案的选择可能会造成一定的困扰。

有氧运动和抗阻运动属于两种不同的运动类型，对患者的运动能力有不同的要求。有氧运动通过提高有氧耐力，增强心肺功能使机体的循环代谢功能得到改善，对患者的心肺功能有一定要求；抗阻运动利用阻力促进肌肉收缩，增强爆发力和肌肉耐力使骨骼肌肉得到改善，患者需要一定的肌肉力量。患者对于运动方式的选择和依从性，和个人习惯喜好和运动能力相关，同时，治疗效果也是重要的参考因素。本研究通过对比有氧运动与抗阻运动对NAFLD治疗效果的差异，为NAFLD患者在选择运动干预方式中提供参考，从而获取更佳的治疗效果。鉴于此，本文对已发表的期刊文献中关于有氧运动和抗阻运动对NAFLD治疗效果的随机对照实验进行全面检索，采用Meta分析方法比较两种运动干预方式对NAFLD患者的改善效果，旨在为NAFLD患者选择出最适宜的运动干预方式提供更加科学、准确的参考。

1 研究资料与方法

本文遵循基于随机和非随机对照试验系统评价的方法学质量评价工具AMSTAR-2[10]，前期设定研究方案，包括研究目的、文献检索策略、纳入标准、干预对照组、结局指标等；按照PRISMA声明清单进行研究报告[11]。

1.1 文献来源及检索

对PubMed和Web of Science、万方和中国知网数据库进行主题词(Mesh Major Topic)检索，英文检索词为：exercise 、aerobics、aerobic exercise、aerobic training、resistance exercise、resistance training、lifestyle、non-pharmacological treatment、non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)；中文检索词为：运动干预、有氧运动、有氧训练、有氧运动训练、抗阻运动、抗阻训练、抗阻运动训练、生活方式、非药物治疗、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝病，检索时间为1999年1月至2020年3月，以PubMed检索为例，具体检索方法如图1所示。文献追溯：根据检索到的文献或综述中所列出的相关参考文献，对其进行追溯查找，以补充电子文献数据库检索遗漏文献。

图1 文献检索策略示意图

1.2 文献的纳入与排除

1.2.1 文献的纳入。文献的纳入标准依据循证医学的PICOS指引[12]，包括受试对象、干预措施、对照组、结局指标和研究设计。文献的纳入标准为：①纳入文献的研究对象为NAFLD患者，且无运动障碍；②实验组为只进行有氧运动一种形式的运动干预组，对照组必须含有只进行抗阻运动一种形式的运动干预组，干预周期在一个月以上；③结局指标包括内脏脂肪、肝功能指标(天门冬氨酸氨基转移酶AST、丙氨酸氨基转移酶ALT、氨酰转肽酶GGT)、脂代谢指标(总胆固醇TC、三酰甘油TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C)中的任意一种指标[13-17]；④所纳入文献中的各研究设计符合随机对照实验(RCT)的设计要求。

1.2.2 文献的排除 ①受试者中NAFLD的确诊不符和要求[16]的研究文献；②调查性、描述性、综述性等研究的文献；③实验数据不清楚，不能直接从文献中获取实验原始数据的文献；④各指标测量的检测仪器在干预前后有所不同或使用仪器的型号及测量方法达不到科学研究精度的研究文献；⑤缺少签署知情同意书的文献。

1.3 文献筛选

将各电子数据库检索到的所有中、英文文献导入文献管理软件EndnoteX9软件进行去重，然后由2名研究者根据文献纳入标准进行文献筛选。筛选顺序为先阅读题目和摘要进行初筛，得到可能合格的文献；然后下载全文进行精读，评估其是否合格，对于两名研究者结果不一致的文献通过与第三者共同讨论决定是否纳入。

1.4 数据提取和评估偏倚风险

由一名研究者按照自行设计的数据提取表格对合格文献中的数据和研究特征信息进行提取，并进行质量评估，再由另一名研究者进行复核。提取内容包括题目、第一作者、发表年份、样本量、受试者信息(性别、年龄、BMI)、研究设计、实验组和对照组的干预(处理)措施、饮食控制、运动干预的频率和周期和结局指标。

纳入文献质量评估采用Cochrane偏倚风险评估工具(the Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)[18]进行评估，评估内容为随机序列的产生、分配隐藏、实施偏倚(对受试者和提供干预者施盲、对结果评价者施盲)、结果数据不完整、选择性结果报告及其他偏倚来源，共6类7项条目。各条目评估标准为低风险(Low risk)、不清楚(Unclear risk)和高风险(High risk)，并根据各文献偏倚风险评估的总体情况，将文献分为高质量、一般质量、低质量三个等级，其中高质量为低度偏倚，即所有条目均满足低风险标准，文献发生偏倚的可能性较小；一般质量为中度偏倚，即存在不清楚条目且没有高风险条目，文献发生偏倚的可能性一般；低质量为高度偏倚，即存在高风险条目，文献发生偏倚的高度可能性。

1.5 统计学处理

采用Review Manager 5.3软件进行统计学分析，选择标准化均数差(SMD)和95%置信区间(95%Cl)为效应尺度进行合并效应量。采用I2定量分析各文献间异质性的大小，当I2<40%，P<0.1时为低异质性；当40%≤I2≤70%，P<0.1时为中度异质性；当I2>70%，P<0.1时为高度异质性[18]。当无异质性或低异质性时，采用固定效应模型(Fixed Effects Model)进行Meta分析；当异质性较为明显时(40%≤I2)，采用随机效应模型(Randomized Effects Model)进行meta分析[19,20]，并采用亚组分析的方法对异质性较高的研究进行处理。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选

从各个数据库中检索得到文献记录数为2496篇，导入文献管理软件EndnoteX9去除重复收录，共获取潜在文献1506篇，通过阅读题目、摘要筛除990篇文献，剩余文献269篇，并从参考文献中追溯得到的文献14篇。进一步阅读全文后排除275篇，最终纳入8篇文献的随机对照研究。其中，中文文献3篇，英文文献5篇，具体筛选流程如图2所示。

图2 本文纳入文献筛选流程示意图

2.2 纳入文献的质量评估

如图3所示，纳入信息对照Cochrane系统评价的7个条目标准综合评价得出，纳入8篇文献中，2篇文献为低偏倚风险(高质量文献)，4篇文献具有中等偏倚风险(一般文献)，另外3篇具有高偏倚风险(低质量文献)。本研究所涉及文献具体质量评估。

图3 纳入文献基于Cochrane偏倚风险评估工具的文献质量评估示意图

2.3 纳入研究的基本特征

纳入的8个研究中共有825名NAFLD患者参加并完成实验，其中有5项研究进行了有氧运动、抗阻运动和无运动干预对NAFLD患者治疗效果的对比；有2项研究进行了有氧运动和抗阻运动效果的对比；另有1项研究做了大强度间歇有氧运动(HIAT)、中等强度持续有氧运动(MICT)及抗阻运动对NAFLD患者治疗效果的对比。各项研究均采用CT等影像学方法确诊受试者为NAFLD患者，通过测量受试者运动干预前后内脏脂肪，肝功能指标(AST、ALT、GGT)，脂代谢指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)的变化，判断运动干预的治疗效果。纳入研究的基本信息特征如表1所示，纳入研究的实验方案如表2所示。

表1 纳入文献基本情况一览表

表2 纳入文献的实验方案一览表

2.4 meta分析结果

2.4.1 不同运动方式对NAFLD患者内脏脂肪的影响。在纳入的文献中，共5项研究涉及患者干预前后内脏脂肪的变化。如图4的 Meta分析结果显示，有氧运动改善NAFLD患者内脏脂肪效果低于抗阻运动(内脏脂肪SMD=0.40，95%CI：-0.11～0.90，P=0.12),但不具有统计学意义。同时纳入分析的各项研究间异质性较高(I2=81%,P<0.01)。不同运动干预对NAFLD患者内脏脂肪的治疗差异可能受年龄、BMI、干预周期、干预频次、干预期饮食控制等因素制约，因此对NAFLD患者内脏脂肪改善情况进行以上潜在影响因素的亚组分析，亚组分析结果如表3所示：年龄、BMI、干预周期、干预频次、饮食控制等因素对内脏脂肪的影响均无统计学意义。

图4 不同运动对NAFLD患者内脏脂肪影响的森林图

表3 有氧运动与抗阻运动对NAFLD患者内脏脂肪影响的亚组分析

2.4.2 不同运动方式对NAFLD肝功能的影。AST、ALT和GGT是肝功能检测的重要生化指标，同时也是判定NAFLD的生理依据。在纳入的文献中，共6项研究分别涉及的人体肝功能指标。图5 Meta分析结果显示，有抗阻运动相比，有氧运动对NAFLD患者AST(SMD=-0.40，95% Cl：-0.88～0.09，P=0.11)、ALT(SMD=-0.08，95% Cl：-0.44～0.28，P=0.67)和GGT(SMD=0.23，95%Cl：-0.9～0.54，P=0.16)的改善无差异。

AST(I2=76%，P<0.01)和ALT(I2=66%，P<0.01)的各项研究间异质性较大。亚组分析结果如表4所示：有氧运动在年龄、BMI、干预周期、干预频次亚组中对AST影响有统计学差异(“年龄<52岁”：SMD=-0.76，95%Cl:-1.11～-0.42，P<0.01； “BMI≥28”：SMD=-0.54，95%Cl:-1.05～-0.03，P=0.04； “干预周期≤12周”：SMD=-0.76，95%Cl:-1.11～-0.42，P<0.01；“干预频次3次/周”：SMD=-0.54，95%Cl:-1.05～-0.03，P=0.04)，饮食控制对AST的影响无统计学意义。有氧运动在年龄、干预周期因素亚组中对ALT指标有影响(“年龄<52岁”：SMD=-0.43，95%Cl:-0.77～-0.10，P=0.01；“干预周期≤12周”：SMD=-0.43，95%Cl:-0.77～-0.10，P=0.01)，BMI、干预频次、饮食控制对ALT的影响均无统计学意义。

图5 不同运动对NAFLD患者肝功能影响的森林图

表4 有氧运动与抗阻运动对NAFLD患者结肝功能影响的亚组分析

2.4.3 不同运动干预对NAFLD患者脂代谢的影响。NAFLD患者的脂代谢指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C)是判断治疗情况的重要依据，在纳入的文献中，共5项研究涉及到人体脂代谢指标。Meta分析结果显示，有氧运动改善NAFLD患者脂代谢总体效果与抗阻运动之间无明显差异且无统计学意义：TC(SMD=0.04，95%Cl：-0.14～0.23，P=0.65)、TG(SMD=0.01，95%Cl：-0.17～0.19，P=0.89)、HDL-C(SMD=0.01，95%Cl：-0.31～0.33，P=0.95)、LDL-C(SMD=0.07，95%Cl：-0.11～0.25，P=0.47)；同时4项脂代谢指标各项研究间异质性较低(I2<40%)，见图6。

图6 不同运动干预对NAFLD患者脂代谢影响的森林图

2.4.4 敏感性分析。为了验证本研究结果的可靠性采用敏感性分析，对所纳入的8篇文献进行删减，任何1篇研究对于有氧运动与抗阻运动对NAFLD患者内脏脂肪、肝功能和脂代谢的影响不存在显著影响，即排除任何1篇研究后的Meta分析结果均无统计学意义。

2.4.5 发表偏倚。分别对患者内脏脂肪、肝功能(AST、ALT、GGT)、脂代谢(TC、TG、HDL-C、LDL-C)的结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，如图7所示，内脏脂肪、GGT、TG与LDL-C结局指标的各项研究点基本对称，发生偏倚的可能性较低；而AST、ALT、TC与HDL-C结局指标的漏斗图中有研究点偏离，说明可能存在发表偏倚。

注：(a)：内脏脂肪结局指标漏斗图；(b)：AST结局指标漏斗图；(c)：ALT结局指标漏斗图；(d)：GGT结局指标漏斗图；(e)：TC结局指标漏斗图；(f)：TG结局指标漏斗图；(g):HDL-C结局指标漏斗图；(h)：LDL-C结局指标漏斗图。图7 漏斗图

3 讨论与分析

NAFLD是人体内肝脏脂类代谢异常的病症，是一种危害人类健康的高发性疾病。近年来我国NAFLD患者基数和增长率不断增加且发病年龄逐渐低龄化[29],且由NAFLD恶化成肝脏纤维化、肝硬化与肝癌的患者呈逐年上升的趋势，使患者的生活质量受到影响，并严重危害我国社会的健康发展[30]。NAFLD的治疗主要有非药物治疗、药物治疗和手术治疗三种治疗途径，而改变运动和饮食等生活方式的非药物治疗是NAFLD治疗的基石[31]。

有氧运动和抗阻运动是目前非药物治疗NAFLD的主要运动干预方式。有氧运动通过增加NAFLD患者肝脏内氧化供能，减少肝脏内游离脂肪酸，从而减少脂肪在肝脏内的合成；抗阻运动通过增加患者肌肉含量，降低患者体内总脂肪、总胆固醇含量，从而提高胰岛素的敏感性，减少游离脂肪酸向肝脏内部的流入。考虑到两种运动方式治疗机制的不同与对患者身体影响的不同，本研究定量评估了有氧运动和抗阻运动两种方式对NAFLD患者内脏脂肪、肝功能和脂代谢的改善效果，分析治疗差异，使患者可以根据自身治疗目的，结合自身运动特点选择适宜自己的干预方式。

内脏脂肪累积与NAFLD的发生密切相关[35-37]，当正常或肥胖人群内脏脂肪增加是，NAFLD的发病风险提高；而当NAFLD患者病情得到改善时，患者内脏脂肪减少显著[33]。因此，对NAFLD患者内脏脂肪的监测，在一定程度上也可以反映出其病情的改善情况。内脏脂肪的meta分析结果显示，与抗阻运动相比，有氧运动对NAFLD患者内脏脂肪的改善无差异(P>0.05)。有氧运动通过提高患者的心肺功能，改善患者体内微循环和氧运输系统，促进体内能量代谢，降低患者的者BMI指数与减少患者的内脏脂肪[32]；而抗阻运动则是通过增加肌肉力量和质量，改善身体成分从而减少患者体内内脏脂肪含量[33]，无论是何种运动干预，都是通过间接的方式降低NAFLD患者的内脏脂肪。Slentz等人[34]将144名具有血脂异常的超重人人群随机分为有氧运动干预组、抗阻运动干预组、有氧运动与抗阻运动混合干预组，进行4个月、3次/周、45分钟/次的运动干预；干预后发现有氧运动改善内脏脂肪和总腹部脂肪比抗阻运动更有效，但由于其受试者并非是NAFLD患者，因此有氧运动对NAFLD患者内脏脂肪的改善效果尚需进一步验证。由于所纳入的各项研究间存在异质性，对年龄(<52岁、≥52岁)、BMI(<28、≥28)、干预周期(≤12周、>12周)、干预频次(3次/周、5次/周)与饮食控制(控制、未控制)的潜在因素进行亚组分析，结果显示有氧运动与抗阻运动对NAFLD患者内脏脂肪的影响在各亚组间不具有统计学意义，说明了上述因素并没有影响研究结果，有氧运动和抗阻运动对于减少NAFLD患者内脏脂肪没有体现出差别。

肝功能的meta分析结果显示，与抗阻运动相比，有氧运动对AST、ALT、GGT的影响无统计学意义。运动可通过增加能量消耗达到改善NAFLD的效果[35]，适当的运动可以减少NAFLD患者的内脏脂肪变性，改善其肝脏组织学状况[36]。Mahady等[37]人的研究发现，体力活动水平与NAFLD的发生呈负相关；Shelby等人[38]的RCT实验，对比NAFLD患者在服用相同药物下，进行有氧运动和不进行运动的治疗效果，其结果显示有氧运动可以有效改善NAFLD的肝功能。此外，Hallsworth等[39]人对NAFLD患者进行8周抗阻运动干预，干预频次为3次/周，运动负荷为60%～70%1RM[40]，结果显示抗阻运动对NAFLD患者肝功能的改善是有效的。进一步亚组分析显示，与抗阻运动相比，有氧运动对患者AST的改善在“年龄<52岁”、“干预周期≤12周”、“BMI≥28”、“干预频次为3次/周”的亚组中具有显著优势；对患者ALT的改善在“年龄<52岁”、“干预周期≤12周”的亚组中具有显著作用。有氧运动和抗阻运动对NAFLD患者肝功能的治疗效果可能是因为不同的治疗机理所导致：有氧运动提高AST、ALT的活性和脂类代谢，降低患者体内脂质氧化程度，促进肝脏内TG转运，降低血液中游离脂肪酸含量，减少TG来源[41-44]；而抗阻运动对NAFLD患者的治疗机理则是通过改变肌肉质量，调节身体成分进行[33]。本研究发现，有氧运动对NAFLD患者肝功能AST的改善比抗阻运动更有优势，同时对于低龄组和短干预周期患者ALT的改善也具有优势。

脂代谢的meta分析结果显示，与抗阻运动相比，有氧运动对NAFLD患者TC、TG、HDL-C、LDL-C的影响无显著差异。Zelber-Sagi等[45]人与Damor等[46]人的研究发现，抗阻运动在增加NAFLD患者肌肉量的同时，患者体内TC含量显著降低，内脏脂肪显著降低。王艳[47]将80位NAFLD患者随机分为有氧运动组和无运动对照组，在无饮食控制器的情况下有氧运动组进行12周的运动干预，4～5次/周，30～60分钟/次，运动方式为健步走，运动强度为40%～60%F.C。其结果有氧组患者体重显著性降低，NAFLD得到显著改善，同时还发现有氧组患者血清游离脂肪酸、血清胆碱酯酶、空腹血糖、TC和TG水平得到明显降低，HDL-C水平显著性升高，说明有氧运动可以显著改善脂肪肝,是治疗NAFLD的重要手段。因此，无论有氧运动还是抗阻运动均对NAFLD患者的脂代谢具有改善疗效，通过meta分析显示，二者的疗效未体现出差异。

此次meta分析所纳入的研究中，没有研究对象仅为女性患者的研究，且各研究间运动方案中运动强度较为接近，无法准确区分不同性别之间、不同强度之间的治疗差异，因此无法将性别和运动强度作为潜在影响因素进行亚组分析。由于运动效果受运动的时间(单次运动时间、运动周期)、频次、强度影响，只有在合理的运动强度和运动频次进行充足的运动才能获取最佳的运动效果。Promrat 等人[48]研究发现，较长的单次运动时间及干预周期，对NAFLD老年患者的治疗效果显著；Wang等人[49]的研究发现，干预频次为3-5次/周时运动效果显著，同时还发现当进行抗阻运动时，较高频次的动组重复活动的运动效果更好；Zhang等人[50]的研究发现，中、高强度的有氧运动对NAFLD老年人患者的治疗效果显著。但是上述研究均无法区分和比较有氧运动、抗阻运动的疗效差异，也无法推荐最佳的运动方式。

目前，运动治疗NAFLD的效果以被越来越多研究证实是安全有效的，尽管运动本身具有一定风险，但其风险远低于其他治疗途径[51-55]。运动干预效果很大程度取决于患者对于运动方式的依从性，NAFLD患者对于运动疗法的依从性还取决于运动方式的疗效、项目兴趣、个体习惯等因素，本研究通过meta分析，得出有氧运动和抗阻运动对NAFLD患者在内脏脂肪、肝功能和脂代谢三方面的疗效相近，无明显差异，提示患者可以根据自身习惯和爱好选择两种运动方式中的任何一种进行锻炼，其效果相近。

本研究的不足与局限：①所纳入的研究总体数量较少，存在一定局限性；②所纳入的女性患者较少、研究对象皆为中老年患者，可能会造成一定偏倚；③所纳入研究质量参差不齐，具有差异；④所纳入的各研究间实验设计仍然存在一定差异。

本研究受国家社科基金资助，课题负责人为通讯作者；该研究也得到了宁波大学研究生院科研创新基金的支持，除此之外本研究过程中无其他利益相关的资助。

4 结 论

有氧运动与抗阻运动相比，对NAFLD患者内脏脂肪、肝功能与脂代谢治疗效果均未体现差异，两种运动方式的干预效果相近；但对肝功能的疗效，不同亚组仍表现出差异，有氧运动干预后AST在低龄、高BMI、短干预周期和短干预频次组改善效果更佳，ALT在低龄、短干预周期组具有更好效果。