负压创面治疗技术在老年糖尿病足溃疡中的研究进展

李欣仪 罗文静 谭哲煜 白姣姣 付小爱 喻玲 许景灿 周秋红

糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer，DFU)是造成DM病人致残、致死的主要原因，严重影响病人生命质量，并加重社会负担[1]。DFU的发病机制较为复杂，包括神经、血管病变等多个方面，病人一旦出现足部溃疡，容易导致感染。DFU临床治疗难度大，治疗效果多不理想。老年DFU病人因高龄、机体器官功能减退、组织修复和再生能力降低等生理变化，以及合并多种基础慢性疾病，使DFU的治疗难度增加。DFU的传统治疗方法有很多，如手术清创、截肢、控制血糖、感染时全身使用广谱抗生素等，然而部分治疗手段在老年病人中不宜使用或效果不佳[2]；而新型治疗技术如生长因子、电刺激、湿润疗法等也未达到理想效果[3]。负压创面治疗(negative pressure wound therapy，NPWT)是近20余年发展起来的一项新兴技术，因其处理复杂创面的高效力，在促进DFU愈合方面发挥了重要作用。本文将从NPWT的起源、作用机制、在DFU中的应用、注意事项等方面进行综述。

1 NPWT的起源

NPWT于20世纪90年代应用于临床，其通过收集创面液体的储液真空泵对特定创面敷料间歇或持续性施加负压，将创面的坏死组织和渗出液从暴露区域吸引到一个圆筒内，减少渗出物对创面的刺激和细菌定植数量，从而创造一个良好的创面愈合环境[4]。此外，由泵产生的交替负压可以增加血液循环，从而促进创面愈合[5]。NPWT创造的封闭、潮湿环境还能减少水肿，并促进肉芽组织形成[6]。NPWT包括负压封闭引流(vacuum sealing drainage，VSD)和负压辅助闭合(vacuum assisted closure，VAC)两种关键技术。VSD于1992年由德国乌尔姆大学创伤外科的Fleischmann教授最先提出，并成功用于治疗软组织创面感染。1994年，裘华德教授等率先将此技术引入国内[7]。1997年，Argenta等[8]发现控制负压吸引水平能够加速清创和创面愈合，进而发明了VAC。虽然VSD和VAC都是采用封闭负压吸引的原理，且作用机制相似，但两种技术在材料选择、使用方法、治疗侧重点等方面存在差异。VSD采用的引流管可塑性高、亲水性好且内含侧孔，用全封闭半透明的聚氨酯薄膜覆盖敷料和创面，从而形成一个封闭的空间。同时，通过负压引流创面上的坏死组织及分泌物，促进创面清洁。VAC选用的管道支撑力高、亲水性差，将此类管道置于敷料表面上，形成类似吸盘的装置[7]。通过调节负压水平及选择间歇模式增加创面局部血流量、改善组织灌注、刺激肉芽组织和血管的生长，达到促进创面愈合的目的[6]。总而言之，VSD侧重引流，适合体腔较大、渗液较多的创面，而VAC侧重创面的治疗。

2 NPWT的作用机制

2.1 减轻组织水肿，抑制细菌生长 创面组织水肿可引起细胞间距增大、细胞间物质交换减少、血液供应降低、血管通透性下降，增加微血管循环阻力，阻碍创面愈合。DFU等难愈性创面中细菌感染率高，且大部分为多种细菌混合感染[9]。细菌可产生多种细胞毒素、炎症介质等，使创面持续受损，增加创面代谢负担。NPWT通过施加在创面上的负压清除创面渗液、坏死组织、细菌等，去除抑制创面愈合的细胞因子、酶、炎性介质，降低细菌负荷，从而减轻组织水肿，提高血流速度，改善局部血液循环。密闭缺氧或低氧环境可抑制创面细菌的生长繁殖，同时可避免与外界细菌交叉感染[10]。

2.2 促进血管再生，增加创面局部血流 DFU局部血液供应不足可引起创面缺氧、营养物质供给不足、代谢产物堆积、细胞组织增殖减慢，导致创面经久不愈。Tanaka等[11]的研究表明，NPWT能够提高血管内皮生长因子受体表达，促进创面血管再生。同时，NPWT中的负压吸引能促进创面微血管管径增大、血液流速增快、内皮细胞增生、血管床形成增多，改善创面微循环。此外，NPWT可提高创面氧分压和血管内皮生长因子的表达[12]。

2.3 机械牵拉，收缩创面 NPWT的机械牵拉可引起创面宏观和微观的改变。负压作用于创面的向心力使创面宏观变形，这种作用可减轻创面边缘的横向张力，牵拉创面边缘组织向中心移动，导致创面面积缩小[13]。创面收缩程度取决于创面的位置活动度及组织类型。创面微观变形的牵拉力包括创面渗出物的剪切力和静水压力、细胞外基质的牵拉和压缩力等[14]，导致修复创面的相关细胞变形，激活细胞骨架力学信号通路[15]，刺激创面生长因子释放，促进细胞蛋白质生成，诱导创面愈合细胞增殖、迁移和分化，刺激血管生成，增加创面微血管血容量等，从而促进创面愈合。

2.4 改善微循环，促进肉芽组织形成 肉芽组织能包裹或机化创面渗出液、坏死组织，填充创面。然而，创面感染产生的内、外毒素会抑制肉芽组织的生成。NPWT中适当水平的负压吸引可刺激创面毛细血管再生速度加快，改善创面局部血液循环，从而促进创面肉芽组织形成[16]。此外，封闭的聚氨酯薄膜能防止水蒸气蒸发，营造密封湿润环境，促进肉芽组织形成[17]。

2.5 调节信号通路，影响细胞因子表达 NPWT中的负压环境可促进关键生长因子如血管内皮生长因子、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子-2、血小板衍生生长因子的表达增加，从而提高创面愈合速度[18]。另一方面，Wang等[19]的研究显示，NPWT可通过阻碍c-Jun氨基末端激酶信号通路传导，减少IL-6、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶生成，发挥抗炎作用。基质金属蛋白酶通过促进细胞增殖、迁移、降解，重塑细胞外基质，并参与炎症及血管生成的过程[20]。Karam等[21]研究发现，NPWT通过增加基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶9的活性和降低金属蛋白酶组织抑制因子-1水平，促进创面愈合。

3 NPWT在DFU中的治疗进展

3.1 NPWT的单独应用 一项纳入了11篇随机对照试验的Meta分析显示，与常规换药相比，VAC能更大程度地减少DFU的面积和深度，提高溃疡完全愈合率、缩短溃疡愈合时间、降低病人截肢率、提高成本效益，在治疗相关不良反应发生率上差异不大[22]。刘楚贤等[23]进行的一项包含10篇国内外随机对照试验的Meta分析发现，与常规换药相比，VSD也具有上述VAC大部分优势。此外，VSD还能有效改善神经传导功能，且不会显著加重应激反应、提升DFU外观修复效果、有效控制感染等。韦洁明等[24]对比了2种不同模式NPWT作用于DFU，发现在缩小溃疡面积、增加创面肉芽组织、提高组织氧分压方面，VAC的效果优于VSD，其原因可能与二者使用的负压大小、模式不同有关。

虽然NPWT治疗DFU具有一定成效，但也存在失败情况。张晓福等[25]研究发现，NPWT治疗失败的主要原因为创面严重感染，其危险因素包括踝肱指数<0.3、创面感染分级≥3级、创面活动性出血等。NPWT也有使用禁忌，如创面存在焦痂或坏死、创面深度感染、创面严重缺血、活动性出血或凝血功能障碍、血管或神经或肌腱或韧带外露、未治疗的骨髓炎、恶性肿瘤、湿性坏疽等。此外，VAC的并发症包括创面疼痛、感染、出血、局部皮炎、皮疹、皮肤剥脱、皮肤坏死等[6, 26]。VSD并发症有感染、堵管、引流不畅、创面浸渍、敷料残留等。基于NPWT的局限性，NPWT相关改良、联合其他技术应运而生。

3.2 NPWT的改良应用 创面灌注-负压技术(negative pressure wound therapy with instillation，NPWTi)是单纯NPWT的进一步发展和改进，其将负压治疗与液体灌注技术相结合，二者交替进行。通过向密闭的创面持续或间断灌注溶液，加快创面水合作用，促进深部坏死组织溶解和清除[27]。液体灌注量、液体停留创面时间、灌注总时间等根据创面情况设置。刘岩等[28]研究发现，NPWTi治疗感染性DFU，其在堵管率、创面细菌感染率、平均更换负压敷料次数上均低于常规VSD组。作用机制方面，NPWTi不仅能促进创面愈合，还能通过灌注液减少创面分泌物和坏死组织、改善创面微环境、降低细菌负荷、破坏细菌生物膜、促进肉芽组织生长，加快创面愈合速度[7,29]。其中，生物膜的破坏和自溶性清创是NPWTi优于NPWT的主要因素[7]。此外，灌注液的选择对NPWTi治疗也较为重要。目前文献报道的灌洗液有生理盐水、1%聚维酮碘、硝酸银、抗生素、胰岛素、双胍类杀菌剂、碘伏、洗必泰等[7, 27]。如果选择抗生素进行灌注，则应根据创面分泌物培养及药敏结果选用敏感抗生素溶液进行灌注。目前，国内外针对DFU使用NPWTi时灌洗液的选择、灌洗速度、灌洗时间、灌洗频率等尚无统一标准。

3.3 NPWT的联合应用 清创是DFU治疗的关键，传统采用外科手术清创，破坏性较大，还可能损伤或切除活性组织，且病危病重及高龄病人常不耐受[30]。超声清创术是一种利用超声波在冲洗射流中产生的“空化”效应，去除创面深部坏死组织、细菌、微小异物等，以便更彻底地清除创面坏死组织及渗出物。籍胤玺等[31]的研究显示，VSD联合超声清创术治疗DFU，能促进创面愈合，缩短住院时间，疗效优于单纯VSD。

高压氧作为DFU的辅助治疗已有多年。唐才良等[32]采用VSD联合高压氧治疗DFU，病人的微循环得到明显改善，创面愈合速度更快，效果好于单纯VSD。

张学成等[33]发现，VSD联合自体富血小板血浆治疗DFU的效果优于单纯VSD，其原因可能为富血小板血浆激活后释放多种生长因子，生长因子间相互作用促进组织细胞增殖、分化，促进肉芽组织生成及创面早期愈合[34]。

NPWT的联合应用还包括前列地尔、银离子水凝胶敷料、皮瓣移植、胫骨横向骨搬移等。

4 NPWT注意事项

(1)在进行NPWT之前，需对病人全身状况及DFU进行充分评估，通过了解病人血糖控制情况，是否患有其他基础疾病等，以及时控制基础疾病，提高机体营养状况。DFU评估包括创面的大小和深度、感染情况、缺血程度、组织坏死情况等。(2)NPWT负压值的调整应从病人全身状况、DFU的大小和深度、有无活动性出血、渗出液的量等多方面考虑，老年、消瘦、凝血功能差的病人应适当调低负压值[35]。VAC标准负压为-125 mmHg，当病人感到疼痛或出血过多时，负压调整为-(75～100) mmHg[36]。VSD公认理想负压为-(25～500) mmHg，最佳负压值尚未确定[20]。(3)在使用NPWT之前，应彻底清除创面坏死组织及死骨。

5 总结与展望

NPWT能有效提高DFU创面愈合率、缩短愈合时间、降低截肢风险、不良反应小，适用于不能耐受多次手术清创的老年病人。DFU诊疗团队应根据老年病人个体状况及DFU创面特点选择敷料、治疗模式、负压值，可单独使用，也可与其他治疗手段联合使用，从而达到最佳治疗效果。NPWT作为一种替代性辅助疗法，不能代替整体治疗，且治疗和控制老年病人基础疾病、营养支持等在整个治疗中仍发挥着重要作用。