新药时代骨髓增生异常综合征的治疗研究进展

1 维奈托克(venetoclax)

Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在血液系统恶性肿瘤中过度表达。在Bcl-2高表达的髓系肿瘤中，抑制Bcl-2能够解除凋亡抑制，从而发挥靶向治疗作用。Bcl-2家族包括抗凋亡蛋白(BCL-2、BCL-XL、Mcl-1、BC-L-W和BFL-1/A1)及促凋亡效应蛋白(BAX、BAK和BOK)。肿瘤细胞的凋亡可以通过诱导促凋亡蛋白上调或直接降低抗凋亡蛋白表达来实现[1]。作为一种选择性Bcl-2抑制剂，venetoclax能够抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，调控线粒体凋亡通路，诱导肿瘤细胞死亡。研究[2-3]证实，抑制Bcl-2能够靶向作用于高危MDS,诱导CD34+祖细胞死亡，克服凋亡耐药性，延缓疾病进展。研究[4]显示,venetoclax单药容易导致耐药及疾病复发，其耐药的发生与抗凋亡蛋白Mcl-1的上调相关。研究[5]发现venetoclax联合HMA不仅能扰乱细胞三羧酸循环，而且能协同诱导线粒体凋亡，甚至降低Mcl-1水平。一项临床前研究[6]表明,Bcl-2抑制剂可作为增敏剂，使髓系肿瘤细胞对HMA更加敏感，在随后的研究中，研究者评估了venetoclax与HMA联用治疗MDS患者的疗效。一项Ib期临床试验[7]通过比较venetoclax单药组及联合阿扎胞苷(AZA)组的疗效发现,venetoclax单药疗效尚可，联合治疗效果更佳，且对不符合强化化疗条件的老年患者耐受性良好。最近公布了一项针对既往未治疗MDS患者的Ib期研究[8]的初步数据，在57例可评估的采用AZA联合venetoclax治疗的患者中,18例(31.6%)、22例(38.6%)患者分别达到了完全缓解 (CR)和骨髓完全缓解(mCR),18个月生存率为74%。研究[9]发现venetoclax联合AZA可以作为一种移植前桥接治疗方案，能明显延长移植患者中位生存时间及无复发生存期。值得注意的是，最近的一项体外研究[10]结果表明,venetoclax联合AZA使用时，即使 AZA剂量较低也依然有效，这可能与联合治疗能特异性地杀伤肿瘤细胞、保留正常造血功能相关。然而，不良事件是常见的，中性粒细胞减少症(61%)、血小板减少症(39%)、白细胞减少症(31%)和贫血症(20%)是最常见的3～4级不良事件[11]。

2 免疫检测点阻断剂

免疫检测点是免疫细胞上的抑制性受体，可导致恶性克隆细胞逃逸免疫监视而获得长期生存[12]。免疫检测点阻断剂(ICB)是通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)来增强抗肿瘤免疫效果[13]。目前，以PD-1/PD-L1抗体为代表的ICB在多种实体瘤中取得了显著临床获益。临床上常用于血液系统疾病研究的PD-1阻断剂主要包括nivolumab和pembrolizumab,PD-L1阻断剂包括atezolizumab、durvalumab和avelumab,CTLA-4的阻断剂主要包括ipilimumab和tremelimumab。目前avelumab、durvalumab和atezolizumab已被开发，并已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准用于MDS的治疗[14]。研究[15]表明，单药PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂临床疗效有限，特别是肿瘤负荷过重时，单药治疗可能不足以达到有效的治疗效果。HMA治疗已被证实可导致PD-1/PD-L1以及CTLA-4水平上调，提示可能存在对HMA的耐药机制，并为联合治疗提供了依据[16-17]。一项Ⅱ期临床试验[18]比较了单用ICB(nivolumab和ipilimumab)与AZA联合ICB治疗MDS患者的疗效，结果显示ICB单药效果有效,ICB联合AZA的总反应率和CR率优于ICB单药，这无疑是MDS治疗史上的重大突破。在一项应用nivolumab或ipilimumab与AZA联合治疗MDS的Ⅱ期研究中,76例MDS患者分别接受AZA联合nivolumab,AZA联合ipilimumab,单用nivolumab或单用ipilimumab的治疗方案，其缓解率分别为75%(15/20)、71%(15/21)、13%(2/15)和35%(7/20)。此外，最近启动了一项评估AZA联合durvalumab与AZA单用在高危MDS的一线治疗的临床试验(NCT02775903)。Atezolizumab是另一种抗PD-L1抗体，目前正在作为单一药物或联合AZA用于高风险MDS的疗效评估(NCT02508870)。

3 托拉利单抗(tomaralimab/OPN-305)

Toll样受体(TLR)是一个模式识别受体家族，在多种造血细胞类型如树突细胞、巨噬细胞和淋巴细胞以及非造血细胞如内皮和上皮中表达，具有识别外来病原体相关分子模式以及细胞损伤的内源性副产物作用，并在感染和组织损伤的先天免疫反应中发挥核心作用。TLR信号在CD34+干细胞和祖细胞中增强[19-20],可导致NF-kB和组蛋白去甲基化酶JMJD3的激活，导致多种细胞因子的表达。研究[21]表明TLR高表达可导致无效造血并损害正常造血干细胞功能。最近的研究[22]表明,TLR表达增强可能参与MDS的发病机制。值得注意的是，增强的TLR信号在很大程度上是低风险的MDS特有的，在那里它促进了细胞凋亡。Tomaralimab是一种阻断TLR的人源性抗体，目前正在测试用于HMA失败后MDS患者的治疗。一项Ⅰ～Ⅱ期多位点临床试验结果显示,HMA早期治疗失败后的低中危患者使用tomaralimab治疗过程中平均输血量减少，整体缓解率为50%[23]。因此，对于HMA治疗无效的低危MDS患者，tomaralimab是一种新型的治疗方法。TLR信号的影响及其抑制在高风险患者中的潜在后果尚不清楚[24]。因此，这些关于TLR信号在低风险和高风险MDS中的作用的差异值得进一步研究，并将有助于确定哪些患者可能受益于TLR信号的调节，以及确定代表最佳治疗靶点的信号通路的组成部分。

4 端粒酶抑制剂

端粒是一种位于染色体末端的特殊结构，具有维持细胞基因组功能稳定和细胞分裂的功能。端粒酶是一种核糖核蛋白多聚体复合物，具有逆转录的功能。人体绝大多数细胞内端粒酶均处于相对失活或低活性状态。肿瘤细胞可通过各种机制重新激活端粒酶来维持端粒延长，进而导致细胞无限分裂、增殖，并且可对各种放化疗产生抵抗[25]。近年来，研究[26]发现端粒酶抑制剂(imetelstat)可抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，抑制肿瘤细胞增殖，最终导致肿瘤细胞死亡。临床前研究[27]表明，imetelstat在多个人源性肿瘤异种移植动物模型中具有广泛的抑制肿瘤生长活性的作用，包括骨髓瘤、乳腺癌等。由于MDS患者体内肿瘤细胞具有高端粒酶活性，一项Ⅰ～Ⅱ期试验[28]显示24周的输血独立性为26%,约60%的患者血液学改善。欧洲血液学协会[29]报道了一项2/3期临床试验，试验中这些非5q-缺失的低危MDS患者均接受imetelstat治疗,16例(42%)达到8周的红细胞输注独立性(RBC-TI),其中12例(75%)在免输血期间血红蛋白较治疗前升高>3 g/dL;12例患者(32%)实现了24周的RBC-TI;11例(29%)无输血1年以上;最长无输血间隔2.7年。

5 转化生长因子-β抑制剂

MDS的特征是无效的红细胞生成，包括受损的早期红细胞生成和终末红细胞分化。MDS红系终末成熟受损是转化生长因子-β途径介导的，该途径在MDS患者中被过度激活，并且配体成分被过度表达。转化生长因子-β抑制剂主要包括luspatercept、galunisertib等，可通过减轻转化生长因子-β对红细胞成熟的抑制作用来诱导有利的红系反应，降低低中危MDS患者输血负担[30]。剪接因子突变(SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2)是目前MDS探索中的另一个潜在靶点,50%～60%的MDS患者中可发生上述突变,SF3B1是这些突变中最常见的一种,25%～35%的患者可见[31]。2018年美国血液学会年会上发表的一项3期安慰剂对照试验中，将国际预后指数(IPSS)低危MDS患者随机分为luspatercept组和安慰剂组，前者具有超过15%的环形铁粒幼细胞(或超过5%的铁粒细胞，并含有SF3B1突变)。试验的结果令人兴奋,luspatercept在输血独立性(37%∶13%)以及反应的中位持续时间(30周∶13周)方面具有显著优势,2组不良事件无显著差异。随后FENAUX P等[32]实验也证实luspatercept对于环形铁粒幼细胞增多且伴有SF3B1突变的MDS患者效果显著。一项应用luspatercept治疗低危MDS患者的研究[33]显示,63%的患者表现出红细胞反应,38%的患者在2期研究中实现了红细胞输注的独立性。目前,luspatercept正在接受FDA的审核以获得批准。一项应用galunisertib治疗国际预后指数修改版(IPSS-R)评分低中危MDS患者的Ⅱ期研究中,26%的患者输血需求得到改善，其中4例患者成为输血独立患者[34]。转化生长因子-β抑制剂类药物是否能够改变MDS患者的自然病史和临床病程仍有待大量研究结果印证。

6 IDH抑制剂

IDH是参与机体细胞三羧酸循环的关键酶，在人类癌症基因鉴定中,IDH1和IDH2是出现最频繁的肿瘤代谢基因[35]。约5%的MDS患者体内存在IDH1/IDH2基因突变[36]。目前认为IDH1/IDH2突变可促进2羟-戊二酸(2-HG)的合成,2-HG含量升高可导致活性氧含量升高，且活性氧含量的升高与基因突变和致癌均有关[37]。Ivosidenib(AG-120)和enasidenib (AG-221)是IDH1和IDH2的口服小分子抑制剂，目前作为单药或者联合AZA用于AML治疗[38]。一项Ⅲ期临床试验[39]显示复发/难治IDH2突变AML患者服用enasidenib 后的完全反应率为38.5%。另一项研究[40]表明ivosidenib 可有效延长获得CR或血液学缓解AML患者的中位生存期。在一项采用2种药物治疗MDS患者的Ⅰ期研究[41]中,ivosidenib的客观缓解率(ORR)为92%(11/12),而enasidenib的ORR为59%(10/17)。目前,ivosidenib对IDH1突变MDS的Ⅱ期临床试验正在进行中(NCT03503409)。Enasidenib单药疗法以及联合AZA治疗高危IDH2突变型MDS的Ⅱ期研究也在招募患者[42-43]。

综上所述,MDS治疗进入新药时代，新药单用或联合化疗将是未来的主要研究方向之一。随着对MDS的基因突变和免疫微环境的不断加深理解，优先选择最有效和最安全的单一药物或联合治疗的能力将变得至关重要。