不对称铜催化炔丙基化合物环化反应的研究进展

郭文婷

(温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325000)

炔丙基化反应是有机合成中最重要的反应之一，特点是反应条件温和，能容忍多种官能团，并且易于构建碳-碳和碳杂原子键。所得产品的高度官能团化，使其成为用途极其广泛的合成中间体[1]。三键的π-亲核性质，使其成为进一步化学转化的多功能实体。在末端炔烃中，三键伴随着一个酸性的末端炔烃氢原子，这进一步拓宽了这些化合物的合成用途。据报道，天然产品、精细化学品和合成药物中含有的炔丙基亚基，可作为其结构的一部分[2]，因此近些年来，许多研究小组研究了制备炔丙基类化合物的合成路线。研究发现，铜联亚烯络合物是许多催化体系的重要中间体，并且炔丙基类化合物可以与不同的亲核试剂发生反应。

在铜催化炔丙基化合物的环化反应中，针对该催化体系对映选择性的研究得到发展。1994 年，Murahashi 小组[3]首次报道了铜催化的炔丙酸取代反应。此后，该反应的不对称催化版本的开发取得了很大进展。2008 年，van Maarseveen 小组[4]和Nishibayashi 小组[5]相继报道了炔丙基乙酸酯的对映选择性铜催化炔丙基胺化反应。后来，Hou 和同事们[6]首次发展了以烯胺为碳亲核试剂的铜催化不对称炔丙基烷基化反应。Hu 和他的同事[7]用他们新开发的手性P,N,N 配体，实现了对映选择性脱羧炔丙基化。最近的一些报道引起了众多科研小组的研究兴趣，并对这方面进行了深入研究，取得了一些进展。

1 铜催化的炔丙基化合物的环化反应

2014 年，Hu 小组报道了铜催化的β-酮酯与炔丙基酯的不对称[3+2]环加成反应，合成了高度官能团化的二氢呋喃，并且采用三齿手性P,N,N 配体，得到了光学活性的2-亚甲基-2,3-二氢呋喃，这是具有高对映选择性的合成的首次报道。该反应的官能团的耐受性良好，产物ee 值最高可达到97%。值得注意的是，在此过程中，具有非芳香族取代基的β-酮酯也具有良好的耐受性，以高产率提供了相应的环化产物，但对映选择性略有降低(ee 为87%)。更重要的是，外环亚甲基C=C 键以高非对映选择性的方式氢化，得到不同寻常的顺式-2, 3-二氢呋喃衍生物，这与迄今为止报道的其他催化不对称过程中主要产生的反式非对映异构体形成对比。

2015 年，You 小组[8]首次实现了铜催化吲哚分子间不对称炔丙基去芳构化反应。在此之前，不对称炔丙基去芳构化反应尚未见报道。该小组不断努力发展催化不对称去芳构化 (CADA) 反应，同时受到该领域最近快速发展的启发，他们设想利用铜催化的氮，取代色氨酸和色胺衍生物的不对称炔丙基脱芳构化，包括炔丙基取代反应和随后的环化反应，由此可分别得到呋喃二氢吲哚和吡咯并二氢吲哚。采用这种新方法，呋喃二氢吲哚和吡咯并二氢吲哚具有全碳四元立体中心和末端炔烃，在温和的反应条件下，很容易获得中等至良好的收率，且对映选择性高达98%ee。

2016 年，Xiao 小组[9]报道了硫叶立德与铜-丙二烯中间体的催化不对称[4+1]环化反应。该小组一直致力于开发使用硫叶立德的新方法，有效构建了三元环以外的各种碳环和杂环系统。该工作首次开发了硫叶立德与铜-亚丙基偶极中间体的催化不对称[4+1]环加成反应。值得注意的是，这项研究是过渡金属催化的硫叶立德不对称环加成领域的重要进展。在反应条件的筛选中，以苯基取代的Pybox 配体为最佳配体，当溶剂MeOH 换成THF，产率提高到97%，ee 值达到中等水平。延长反应时间，产率为 99%。当使用易获得的锍盐和过量的i-Pr2NEt 进行简化操作，以原位生成硫叶立德时，对映选择性提高到 95%，分离产率为 94%。在拓展底物的过程中，获得了优异的产率、非对映选择性和对映选择性。值得注意的是，用杂芳基取代的锍盐进行的相同转化，结果也非常好，而且这种成功的转化可进一步扩展到脂肪族锍盐。

2 铜催化的炔丙基化合物环化反应的延伸

近年来，多个课题组对不对称铜催化的炔丙基化合物环化反应进行了深入的研究。2018 年，Sun小组[10]实现了铜-亚烯基与六氢-1,3,5-三嗪的不对称 [4+2] 环加成反应，获得了手性四氢喹唑啉。该团队将三嗪作为1,4- 和 1,2-的偶极加合物，开发了一系列环加成反应，并进一步实现了环加成反应的新型1,3,5-三嗪化合物的合成。该小组设想，铜联亚烯络合物与六氢-1,3,5-三嗪的对映选择性环加成反应，可能会产生四氢喹唑啉。为了证明这一设想，作者首先对乙炔基苯并恶嗪酮与N-苄基取代的六氢-1,3,5-三嗪的环加成反应进行研究，得到了77% 的产率和 92% 的ee 值。在确定了最佳条件之后，接着探索底物的范围，当六氢-1,3,5-三嗪的氮上连接不同的取代基时，都能以较高的产率和ee值得到目标产物。值得注意的是，使用大体积的N-叔丁基三嗪，可使产物的产率为 85%，ee 值为 98%。之后，研究者评估了乙炔基苯并恶嗪酮的范围，在 6位和 7 位，具有甲基、溴、氯和三氟甲基的底物，可以70%～84%的产率和80%～96%的对映选择性，转化为环化产物。使用 7,8-二甲基取代的底物，可提供适中的产率和适中的ee 值。

2019 年，Lin 小组[11]报道了铜催化乙炔基环氧化物与丙二腈的[3+2] 环化反应，获得了具有全碳四元立体中心的高度取代的二氢呋喃。该小组的工作进一步补充了环化反应中的亚丙基铜偶极物质，并合成了功能性的杂环。作者的研究集中在2-乙炔基-2-苯氧杂环己烷和丙二腈之间，最终以90%的收率得到目标产物。在优化的条件下，对该反应的底物范围和通用性进行了探讨，一系列苯环C4-位含吸电子或给电子基团的环氧化物，以及多氯、多氟取代的乙炔基环氧化合物的产率为58%～87%。该反应不仅提供了一条在环化反应中利用亚丙基铜偶极中间体的新途径，还提供了一种获得具有末端炔基的全碳四元立体中心的高度取代的二氢呋喃的策略，且表现出优异的原子经济性。

2020 年，Deng 小组[12]完成了吲哚铜催化不对称[3+2]环化反应，实现了吡咯[1,2-a]吲哚的非对映体和对映体的选择性组装。在进行了大量的条件摸索之后，作者以80%的收率、大于20∶1 的dr 值和96%的ee 值得到目标产物。该反应的底物普适性良好，可得到较高的收率和ee 值，其显著特点有原料易得、反应条件温和、底物范围广、产物末端炔基有多种转化等。同年，Hu 小组[13]开发了铜催化的丙烯酸叔酯与1H-吡唑-5(4H)-酮的对映体的选择性[3+3]环加成反应，以合成旋光活性螺环吲哚。但到目前为止，还没有关于丙炔酸底物成功用于催化不对称炔丙酸环加成反应的报道。研究者设想利用3-乙炔基-2-氧代吲哚-3-基酯这一底物来进行研究，该底物的特点，是炔丙基附近的吸电子羰基，可以有效抑制炔丙基阳离子的形成，从而有利于生成具有羰基和芳香环的共轭效应的铜联亚烯配合物。作者的研究始于探索手性配体和碱添加剂对铜催化的3-乙炔基-1-甲基-2-氧代吲哚-3-乙酸酯和2,5-二苯基-2,4-二氢-3-吡唑-3-酮的反应活性和选择性的影响，最终得到95%的产率和93%的ee 值，反应具有良好的普适性和官能团耐受性。这是基于催化炔丙基环加成策略的不对称合成光学活性螺环骨架的首次报道，进一步通过催化炔丙基环的加成反应，不对称地合成复杂环骨架的研究工作正在进行中。

3 发展方向

铜催化的炔丙基化合物的环化反应，能够方便地得到环化产物。由于此类产物在医药、农药和其他功能分子中的应用十分广泛，因此研究者将进一步开发高效、原子经济的手性多环产物。

4 结语

本文简述了近年来一些课题组关于不对称铜催化的炔丙基化合物环化反应的研究进展，以期为后续的研究者提供参考。利用铜联亚烯络合物的中间体特殊的结构性质，可以合成多环、螺环类化合物。虽然这些环化反应的研究取得了不错的结果，但是例子还是较少，仍有很大的发展空间，值得我们继续探索。