胃黏膜肠上皮化生的研究进展

黄 倩, 李学良

(南京医科大学第一附属医院 消化内科, 江苏 南京, 210029)

当胃黏膜细胞受到持续的炎症刺激、自身抗体或其他因素作用时，可能转向增殖为正常胃组织不存在的肠系细胞，比如杯状细胞和潘氏细胞，即胃黏膜肠上皮化生(IM)，IM被普遍视为胃癌尤其是肠型胃癌的前兆。近年来，相关研究[1-3]也明确了IM与更高的胃癌风险有关。IM的发生、发展是多因素共同参与的结果，探究其致病因素和发病机理，尽早诊断并采取积极有效的防治措施可能成为胃癌预防的关键。本文就IM的组织特征、发病因素与机制、检测、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述。

1 IM的组织学特点及分型

IM在组织结构上表现为胃部出现类似肠型上皮及腺上皮组织，分为2种亚型: 完全型和不完全型。完全型类似于胃黏蛋白缺失的小肠腺体，也存在有刷状边界的嗜酸性肠上皮细胞、清晰的杯状细胞，也偶见潘氏细胞。相比之下，不完全型的IM(也称为混合型IM)类似于结肠腺体，结构上表现为多个不规则的胞浆内黏液液滴，且无刷状缘，胃与肠道黏蛋白一般同时表达[4]。2种亚型IM均表达酸性黏蛋白(含有大量唾液酸和硫酸盐残留物)，可在pH值为2.5时通过阿利新蓝染色检测。

此外，不完全IM表达硫化黏蛋白 (主要包含硫酸盐残留物)，它可被高铁二胺(HID)染色为棕色，而完全型IM表达唾液酸(主要包含唾液酸残留物)，不能被HID染色检测[5]。研究[6]发现不完全型IM比完全型IM更易增殖。一项针对IM患者长达12年的追踪研究[7]显示不完全型IM有更高的概率发展为胃癌。

2 IM的致病因素

IM的发生与多种可导致胃黏膜慢性炎症的因素有关，其中幽门螺杆菌(Hp)感染、吸烟、高盐饮食等是最常被提及的致病因素。

2.1 Hp感染

多数人类胃癌是由于长期Hp感染，进而通过Correa级联反应发展，即胃炎—萎缩性胃炎—IM—异型增生—恶性肿瘤的组织病理级联反应发展[8-10]。因此，Hp感染是IM的首要致病因素。Hp的毒力作用来自细菌因子引起胃上皮细胞改变，一旦细菌细胞释放信号蛋白到达宿主细胞质，就能够改变后续世代的细胞，通过改变有丝分裂活性、凋亡、细胞组装和信号转导，进而影响IM发展进程[11]。此外, Hp毒力因子还包括编码胃上皮细胞细菌黏附的babA2基因和空泡型细胞毒素vacA基因，携带babA2和vacA基因组合的Hp菌株与IM高度相关，胃部严重病变的发生风险与特定的Hp基因型所含毒力因子的数量成正比[12-13]。

研究[14-15]表明，根除Hp后IM仍不可逆转，尽管其他研究[16-17]报道根除Hp可在一定程度上降低IM。另一研究[3]认为在胃炎患者中, IM相当稳定且几乎不可逆转，即使在发病后根除Hp也是如此。对IM稳定性的一种解释为遗传因素或干细胞的表观遗传重编程，导致肠化生腺体的产生和维持。

2.2 吸烟

研究[18]显示，吸烟患者发生胃癌的风险比不吸烟患者高出1.5～1.6倍。一项包含近20万成年人的跟踪调查[19]显示，尿中可替宁水平(一种客观的吸烟指标)与IM风险的增加呈显著正相关，吸烟者发生IM的概率更高，提示吸烟可能在IM的发病机制中起促进作用。

另一项针对老年男性吸烟者长达25年的调查[20]显示，吸烟可促使胃蛋白酶水平降低，向IM和胃癌转化的风险增加1.13倍。

2.3 饮食

长期的高盐摄入与胃癌风险的增高有关，高盐摄入可增高Hp感染风险，并可提高Hp的毒力[21]。一项关于盐份摄入与IM关系的研究[22]显示，感染Hp的受试组钠排泄水平最高，这意味着低盐饮食可能有助于预防IM的发生。低维生素D水平被认为与胃癌有关，但维生素D水平是否与IM有关尚未明确。一项研究[23]比较了不完全型IM受试者和对照组的25-羟基维生素D水平，结果显示IM组的平均血清25-羟基维生素D水平显著低于对照组(P<0.001)。维生素D的化学预防可能是一项相对简单的干预IM发生进展的措施。

研究[24-25]认为饮食中(经过腌制保存、烟熏或发酵的肉类)的亚硝基化合物可以促使胃癌的发生，红肉的血红素铁内源性可形成亚硝基，通过氧化应激和DNA损伤促进Hp的生长，提示红肉类食品的过多摄入不利于控制IM。

2.4 胆汁酸诱导

高脂肪饮食或过量的高浓度胆汁酸回流到胃腔中可能造成胃黏膜损伤。一项对767名患者的前瞻性研究[26]表明，胆汁酸能促使Hp阳性患者的IM和胃癌发生。胆汁酸通过诱导氧化应激间接损伤DNA，此外还能诱导细胞频繁凋亡。随着时间的推移，这2种机制都将导致选择性突变，增高胃癌发生风险。

2.5 其他因素

自身免疫性胃炎(AIG)是由壁细胞破坏引起的，导致胃酸减少和胃pH值升高，进而出现无机离子吸收困难，导致缺铁和恶性贫血的发展[27]，大约50%的胃恶性肿瘤与恶性贫血有关[28]。在一项包含44万人随访1年的研究[29]中，对IM患者的体质量指数(BIM)进行分析，在排除Hp感染史、年龄、性别、吸烟状况等因素后发现, BIM与IM的发病率增加独立相关, BMI小于18.5的人群患病率最低，而BIM大于30的患病率最高。

3 IM的分子生物学机制

3.1 尾型同源框基因(CDX)的表达

尾型同源框基因(CDX)是一种肠特异性核转录因子，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白。正常情况下CDX仅在小肠和结肠表达，在IM黏膜中也有表达，其根据分子结构和功能又分为CDX1和CDX2。研究[30]发现，正常的胃细胞感染Hp后CDX1的表达增加，在细胞模型中敲除CDX1后可抑制肠道干细胞的增殖，表明CDX1的表达可能与IM和胃癌的发生、发展有关。另一研究[31]发现，胃上皮细胞感染Hp后, CDX2表达明显增加，且肠上皮细胞分化标志物增多，提示CDX2的表达可促进IM进程。

相关研究[32]探讨了胆汁酸诱导IM的作用机制，结果表明胆汁酸可引起CDX2表达水平增高，胆汁酸可激活FXR(法尼酯X受体)/NF-κB(核因子κB)信号通路，从而上调正常胃上皮细胞CDX2的表达。另一研究[33]在此基础上探究了胆汁酸诱导IM的途径，研究发现胆汁酸是通过上调微小核糖核苷mir-92a-1-5p水平，进而增加CDX2的表达，此外，发现mir-92a-1-5p可通过调节NF-κB途径激活CDX2。

3.2 SOX2下调

SOX2是一种可负向调节IM的胃分化标记物[34]。SOX2是SOX 转录因子家族的成员, SOX2参与胃中所有细胞谱系的发育和胃特异性基因的调节，对胃分化具有重要作用，SOX2下调是IM进展的一个重要特征[35]。研究[36]发现, GES-1细胞(人体胃黏膜细胞)中SOX2的敲除可触发CDX2的启动子去甲基化，进而诱导GES-1细胞的IM的表型转变。研究[37]表明, SOX2可抑制CDX2的表达进而抑制IM的发展，结果显示SOX2可干扰胆汁酸诱导的炎症介质中CDX2的转录活性。

3.3 其他特征分子生物学变化

IM的发生、发展常常也伴随着一些特征蛋白或其他生物大分子的异常表达。研究[38]发现, Dickkopf相关蛋白1 (DKK1)在IM组织中的表达水平降低，而且DKK1启动子的甲基化在IM组织中增加，提示DKK1启动子甲基化和下调可能在IM病的发生、发展中起重要作用。文献[39]报道，实验中所有IM患者的铁蛋白轻链基因都过度表达，该基因对应的铁蛋白可以作为IM的新标志物。另有研究[40]发现, GCRG213p(一种核酸内切酶变异体)在完全型IM中的表达显著高于不完全型IM, 该特征有助于临床上诊断分型。

4 IM的检测与诊断手段

目前内镜仍是IM诊断的首选方法，但普通白光内镜检查(WLE)对IM诊断的灵敏度较低，且内镜检查不能用于确定IM的程度和范围。近年来，随着多种新型内镜技术尤其是图像增强内镜的应用，明显提高了IM的检出率，为IM的诊疗奠定了重要基础。

4.1 联动彩色成像

联动彩色成像 (LCI )应用于IM和早期胃癌的诊断，可通过对周围胃肠化生的高彩色对比，增强对早期胃癌的识别。相关研究[41]通过采用LCI色差和颜色成分值客观显示了早期胃癌病变，相比白光成像，LCI的颜色差异更大，有助于鉴别恶性病变。类似研究[42]也表明彩色内镜下观察到的斑片状淡紫色可预测IM，LCI对IM的总诊断准确率为79.44%, 高于WLE的40.19%。临床实践[43]显示，在 58个胃窦部有组织学IM患者中, LCI检测出的病例IM达53个，准确率比传统方法显著提高。

4.2 蓝色激光成像

一项研究[44]评估蓝激光成像(BLI)结合放大内镜(ME)对胃肠上皮化生的诊断能力，结果显示BLI-ME检测IM的诊断准确率高达94.0%。另有研究[45]表明，醋酸可增强BLI的成像效果，提高IM的检出率，研究通过BLI结合醋酸(BLI-AA)检测IM, BLI-AA的诊断准确率为84.9%, 高于WLE(41.5%)和BLI内镜(68.3%)。上述研究表明BLI技术联用其他方法可作为高效检查IM的方法。

4.3 其他诊断方法

有研究[46]评估了醋酸染色内镜(AAC)诊断IM程度方面的准确性和可重复性。受试者接受1.5%乙酸灌注的胃镜检查，结果显示AAC的总体诊断准确率为89.0%，该研究证明AAC是一种有效和可重复的工具。文献报道[47]非线性光学显微镜可在没有标记的情况下直接从正常组织中识别IM病变，并进一步区分IM的亚类型。非线性光学显微镜具有IM无标记鉴别诊断工具的潜力，为将来进一步研究IM相关疾病提供了新方法。目前对于正确分期胃肠化生IM, 至少需要进行4次活检，且需要装在2个不同小瓶中进行。但一项研究[48]表明，胃窦和胃体活检可放在同1个小瓶中进行，此发现对降低内窥镜的成本和减少相关部门工作量有重要意义。

4.4 诊断IM的分子标记物

研究[49]证明新喋呤可作为有效诊断IM的生物标志物。研究发现IM患者血清中的新喋呤水平显著高于对照组(非萎缩性和非化生型慢性胃炎)，提示新喋呤可能是临床上检测IM有用的生物标志物，且可用于区分IM和胃萎缩与非萎缩性非化生型慢性胃炎。

5 IM的治疗与管理

5.1 Hp的检测与根除

IM是多种致病因素共同作用的结果，其中Hp感染被认为是触发Correa级联反应的始动因素。因此，根除Hp成为防治IM的首要选择。全球范围内98%的非贲门型胃癌与Hp感染有关[50]。既往研究[51]探讨了组织学检查发现IM的患者是否应予根除Hp治疗，结果显示与安慰剂相比，根除Hp可使胃癌发生总体风险减少32%。

5.2 IM的监测

IM通常是一种多灶性疾病，并且监测研究[52]将IM患者综合在一起，因此可能会低估晚期疾病患者的真实风险。基于血清学标记和基于组织学研究[53]均强调，IM患者5年患癌的绝对风险高达5.8%。因此，欧洲胃肠内窥镜学会(ESGE)和英国胃肠病学学会(BSG)的指南建议对患有IM的患者进行3年1次的监测[54]。研究[55]表明，对有风险的患者进行长达3年的监测可以早期诊断胃癌，从而改善预后。

5.3 内镜下切除异型增生和早期胃癌

手术一直是孤立性肠型胃癌患者的标准治疗方法，日本内窥镜专家[56]开发了侵入性更低的内窥镜方法，以切除IM的不良病变和早期胃癌。内镜黏膜切除术(EMR)最初是为治疗浅表性胃发育不良而开发的，可有效治疗大小达20 mm的病变，具有良好的组织学分级，且无溃疡。随后发展了内镜黏膜下剥离术，以整体切除较大的浅表胃病变[57]。

6 讨论与展望

IM是一种胃癌癌前状态，是癌症相关死亡率的第三大原因[58]。IM可通过内窥镜活检来诊断，并且随着内窥镜成像技术的进步，也可通过光学手段来诊断。因此, IM的内镜监测为早期发现和干预胃癌提供了参考，同时建议对IM患者进行Hp检测和治疗，并短间隔重复内窥镜检查和风险分级，以降低罹患胃癌的风险。人类对IM及其发展相关的流行病学、环境风险因素以及分子生物学机制的认识逐渐加深，相信随着技术的发展进步，针对IM的预防、诊断、管理和治疗能够越来越高效。