H型高血压的研究现状及进展*

张 旭 唐根富

安徽医科大学卫生管理学院，安徽 合肥 230032

1 H型高血压的基本概念

1.1 定义

H型高血压是伴有高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)，即血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平>10 μmol/L的原发性高血压[1]。叶酸的缺乏和(或)Hcy/叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或者基因突变是导致血Hcy水平升高的主要原因[2]。此为H型高血压1.0版本，现有H型高血压2.0版本，即原发性高血压合并下列3项异常之一的情形：(1)血浆Hcy水平升高>10 μmol/L；(2)MTHFR 677TT基因型；(3)低叶酸水平(依据MTHFR 677 CC/CT基因型决定)[3]。

1.2 H型高血压流行病学特点

中国是高血压的高发国家，与西方国家相比，我国人群体内Hcy水平普遍偏高。中国脑卒中一级预防研究(China stroke primary prevention trial,CSPPT)基线数据表明，我国H型高血压患者占中国所有高血压患者的比例约为80.3%[4]。一项以中国脑卒中登记处792例H型高血压缺血性脑卒中患者为研究对象的研究显示，我国高血压患者常同时伴有Hcy水平升高[5]。Jacques等[6]研究发现，男性H型高血压的发病率高于女性。Hao等[7]采用横断面研究的方法，对我国北方和南方城乡2 471名35～64岁人群进行研究发现，中国人群HHcy高发，以Hcy≥16 μmol/L作为HHcy判断标准，南方HHcy发生率为7%，北方为28%；以Hcy≥10 μmol/L作为HHcy判断标准，则南方HHcy发生率为32%，北方为58%，平均为45%。老年人患H型高血压人数占总体患者比重较大，是患H型高血压的高危人群。

2 H型高血压致病因素和发病机制

2.1 H型高血压致病因素

2.1.1营养相关因素

人体体内缺乏维生素B12和叶酸时，影响Hcy向蛋氨酸的转化进程，体内Hcy堆积，造成HHcy；缺乏维生素B6时，Hcy向半胱氨酸降解过程发生障碍，造成HHcy[8]。Robinson等[9]通过研究发现低水平的叶酸、维生素B12和维生素B6造成体内Hcy水平升高，增加动脉粥样硬化风险。

2.1.2遗传因素

H型高血压与遗传因素也有重要联系。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和β-胱硫醚合成酶(CBS)是Hcy转化进程中发挥重要作用的酶，调控这些酶的基因发生异常，导致遗传基因的缺陷，造成酶活性降低，阻碍Hcy的转化，Hcy水平增加[10]。MTHFR C677T基因多态性与H型高血压有着密切联系。C677T基因有CC型(野生型),CT型 (部分突变型)和TT型(突变型),TT型患者的MTHFR活性会下降。王佳等[11]研究发现，MTHFR C677T基因TT基因型是研究人群H型高血压发生的风险基因型，该基因TT突变是Hcy水平升高和H型高血压发病的重要遗传因素。钱净等[12]通过对昆明地区汉族人群H型高血压发生相关因素进行Logistic回归分析得出MTHFR C677T基因突变导致H型高血压病发生的危险性是对照人群的2.701倍(P<0.05)，得出结论：昆明地区汉族人群中,MTHFR C677T基因突变是增加H型高血压发病率的重要危险因素。李蕊等[13]也得出相同结论。

2.1.3行为生活方式因素

日常饮食中蛋氨酸摄入量过多，蛋氨酸重甲基化产生Hcy，造成HHcy。2015年邹卓群等[14]在上海市华东疗养院体检近4万人群中按10%的比例抽取3 963人为研究对象，研究影响H型高血压的危险因素，研究表明：吸烟、大量饮酒、咖啡的过量摄入等不良行为习惯阻碍肠道对于维生素的吸收，造成Hcy水平上升；超重和肥胖等状态也会使Hcy水平上升，最终引起H型高血压的发生。以上的危险因素可通过人为干预行为生活方式进行控制。

2.1.4与疾病相关因素

肾功能不全使Hcy肾外代谢受到阻碍，血Hcy升高；甲状腺功能减退也会造成Hcy水平升高，导致HHcy。

2.2 H型高血压的致病机制

2.2.1Hcy的产生与代谢

Hcy是蛋氨酸去甲基化的产物，与各种血管疾病密切相关[15]。Hcy代谢途径主要有3种：(1)Hcy以维生素B12作辅助作用，MTHFR提供所需要的甲基，以蛋氨酸合成酶为催化剂向蛋氨酸转化。(2)Hcy由甜菜碱提供甲基，在甜菜碱-高半胱氨酸转移酶催化下，转化为蛋氨酸。(3)Hcy在CBS的催化下，以维生素B6为辅酶，Hcy转化为半胱氨酸，该反应不可逆。这3种途径中任何一种途径由于酶活性降低或者提供甲基的供体缺乏等原因影响Hcy转化的进程，都会造成Hcy水平升高。

2.2.2H型高血压的发病机制

H型高血压发病机制途径：(1)Hcy升高造成胰岛素抵抗，造成高血压的发生。(2)Hcy升高影响内皮细胞的功能。一方面发生氧化应激，Hcy影响一氧化氮合成酶的活性,其活性减弱就会抑制酶的合成速度,进而导致了血管内皮细胞损伤[16]；另一方面发生内质网应激是导致内皮细胞功能障碍的主要因素[17]。(3)Hcy升高会造成血管平滑肌细胞增生。增生的血管平滑肌细胞使管壁增厚，血管内阻力增加，血压上升；Hcy的升高还使平滑肌细胞内的钙离子聚集，血压升高。(4)Hcy升高造成动脉血管僵硬度明显增加，导致动脉血管收缩压上升，血压升高。

3 H型高血压的危害

3.1 H型高血压与脑血管疾病

Hcy是诱发心脑血管疾病的新的危险因素。Parris[18]荟萃分析结果显示, Hcy每升高5 μmol/L,脑卒中发病风险增加59%；每降低3 μmol/L,发病风险降低24%。Waid等[19]研究指出，Hcy水平增加10 μmol/L,再发卒中的危险性就增加30%。华敏等[20]发现HHcy伴高血压脑卒中的发病率将成倍数增长，且高血压和Hcy水平升高在诱发脑卒中发生的进程中有非常显著的协同作用。不同地区大量研究表明，Hcy水平与脑卒中发生有着非常密切的关系[21-22]。

3.2 H型高血压与心血管疾病

H型高血压患者心血管疾病发病率显著高于原发性高血压患者的心血管疾病发病率，高血压和HHcy都是心血管疾病的独立危险因素，且两者之间存在协同作用。Hcy水平增加会损伤内皮细胞,使体内内皮素水平增多，血压上升。张素荣等[23]研究表明，Hcy水平升高可作为动脉粥样硬化独立的危险因素,也是冠心病的独立危险因素。刘玉薇等[24]研究发现，Hcy水平增加与冠心病的发生有重要联系,与刘小艳[25]、齐宏[26]、董少英[27]等的研究结果相符。

3.3 H型高血压与早期肾损伤

Hcy水平增加可致体内脂质代谢紊乱，加快斑块钙化，导致肾动脉硬化和肾功能受损。林养等[28]通过病例对照研究发现，Hcy水平的检测有助于高血压早期肾损伤的发现和治疗。对第三次全国健康与营养调查结果进行横断面研究发现，HHcy是高血压肾损伤的独立危险因素[29]，因此对高血压患者进行Hcy水平检测和干预，是降低高血压早期肾损害的有效途径。

4 H型高血压的治疗及循证依据

H型高血压与原发性高血压的不同是高血压伴HHcy。对H型高血压的有效治疗，相对于单纯控制血压，更重要的是降低Hcy水平。

4.1 补充叶酸

高颖[30]以110例H型高血压患者为实验对象进行研究，发现常规方法加叶酸治疗组H型高血压患者主要心血管事件发生率(3.64%)明显低于常规方法治疗组H型高血压患者(25.45%,P<0.05)。证明叶酸对于降低Hcy水平及减少心血管事件发生具有显著效果。叶酸可以使HHcy患者Hcy水平下降，在降低血压的过程中，可以服用普通的叶酸片来补充叶酸，也推荐使用固定组合0.8 mg叶酸的复方制剂降压，建议多摄入叶酸含量多的食物，如绿叶蔬菜、动物肝脏、豆类食品等。

4.2 补充维生素B12、B6

体内维生素B12和维生素B6含量过低会影响Hcy的转化，尤其老年人因吸收能力下降更容易造成维生素B12、B6含量过低。研究显示，Hcy水平与体内叶酸、维生素B12水平的关联关系为负相关[31]。虽然维生素B12对于降低Hcy水平有效，但腺苷钴胺可能会对人体血管产生损伤，所以在临床治疗中建议使用叶酸联合甲钴胺或羟钴胺[32]。

4.3 含叶酸的高血压药固定复方治疗

李建平等[33]对中国6家医院的不同程度高血压患者进行研究，发现依那普利叶酸片对不同程度原发性高血压患者降压效果和降Hcy效果显著且安全。张苾薇[34]通过实验研究发现，对H型不同程度原发性高血压患者采用依那普利叶酸片进行治疗都有显著的效果。与文海英[35]、阴其云[36]的研究结论相符。由此可见，依那普利联合叶酸治疗H型高血压在临床证实有效。

4.4 苯磺酸氨氯地平叶酸片治疗

苯磺酸氨氯地平是心脑血管事件方面循证医学证据最充分的降压药物之一。H型高血压患者长期服用苯磺酸氨氯地平会产生药物副作用，损伤人体重要脏器，且高Hcy水平会降低苯磺酸氨氯地平的药效，二者之间存在明显拮抗作用，所以常用苯磺酸氨氯地平与叶酸片联合治疗。研究显示其对于伴Hcy升高的原发性轻、中度高血压患者有效[37]。

4.5 治疗H型高血压的循证依据

发表在Lancet的荟萃分析显示，使用叶酸治疗，降低Hcy≥20%以上的患者，脑卒中风险降低18%[38]。中国的CSPPT研究结果显示，治疗H型高血压，马来酸依那普利叶酸片比单纯降压治疗显著降低脑卒中风险23%[39]。中国H型高血压患者治疗的荟萃分析显示，与单纯降血压治疗方案相比，含叶酸的固定剂量复方高血压药或高血压药联合叶酸治疗，可以降低心脑血管事件12.9%的绝对风险[40]。

治疗H型高血压，还可以有其他显著的有益医学效果，马来酸依那普利叶酸片相比单纯降压治疗，可显著降低高血压患者21%的肾脏病进展风险，降低基线合并慢性肾脏病患者56%的肾脏病进展风险[41]，降低高蛋白尿高血压患者51%的全因死亡风险[42]。

5 总结与展望

H型高血压是在我国发病率居高不下的一种慢性病，是心、脑、肾等疾病发生的独立危险因素。对于H型高血压应采取积极、长期、系统的治疗。对不同Hcy水平、不同基因型、不同程度的H型高血压患者的治疗方案还需进一步精准细化，针对不同类型的患者制定效果最大化、副作用最小化的治疗方案。叶酸已被证实能够降低体内Hcy水平，复方降压药依那普利叶酸片经临床试验证实可以有效地控制H型高血压，苯磺酸氨氯地平叶酸片可以减少服用依那普利叶酸片造成的副作用以及提高疗效，可进一步降低脑卒中风险，减缓肾病进展等，具有重大的临床应用意义。H型高血压病因机制复杂，受多种因素影响，因此对于H型高血压的治疗思路应该从单方面治疗方案向多方面综合治疗方案转化；药物研制思路也应该从单一药物治疗向复方药物创制转化。