胰高血糖素样肽-1受体激动剂的心血管获益研究进展

朱玉琴, 郭 凯

(同济大学附属杨浦医院, 1.急诊科, 2.内分泌及代谢科, 上海, 200090)

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)具有降低血糖、延缓胃排空以及减轻体重的作用[1-2], 目前已广泛应用于2型糖尿病(T2DM)的治疗。心血管疾病(CVD)是T2DM的常见并发症和首要死因[3-5]。强化降糖治疗可以有效降低T2DM患者微血管并发症发生率，但是对于减少心血管不良事件作用甚微[6-7]。随着临床广泛应用和实验研究发现, GLP-1 RA可降低血糖以及CVD风险。目前, GLP-1 RA对心血管保护作用是国内外研究热点，但主要集中于病理生理及作用机制方面，缺乏对糖尿病心血管结局试验(CVOTs)的分析总结。因此，对近年来GLP-1 RA的相关CVOTs进行综述，并探讨GLP-1 RA应用于T2DM患者心血管结局中的临床优势具有重要意义。

1 GLP-1 RA的心血管结局试验

美国食品药品监督管理局在2008年要求对糖尿病治疗药物进行心血管安全性评价，自那时起，就设计了多项临床试验来评估GLP-1 RA的心血管安全性。

1.1 利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用: 心血管预后结果的评估(LEADER)试验

LEADER试验[8]对9 340名处于心血管事件高风险的T2DM患者随机给予利拉鲁肽和安慰剂治疗，中位随访时间为3.8年。这项研究的主要研究终点是首次发生主要心血管不良事件(MACE), 包括心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性卒中。研究结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽可降低死亡率和减少MACE发生风险，非劣效和优效性检验均具有统计学意义。但是，利拉鲁肽并不能降低非致命性MI或非致命性卒中事件的发生率，以及没有降低患者因心衰(HF)导致的再住院率或全因死亡率。

1.2 利司那肽用于T2DM合并急性冠状动脉综合征(ACS)患者的评估(ELIXA)试验

ELIXA试验[9]共纳入6 086名T2DM合并ACS患者，随机分为利司那肽组和安慰剂组，中位随访时间为25个月。结果显示，利司那肽组与安慰剂组主要终点事件发生率分别为13.4%与13.2%, 与安慰剂组相比，利司那肽组主要终点事件发生未增加，呈现为中性影响(非劣效检验,P<0.001; 优效性检验,P=0.81)。各单个终点之间比较亦无显著差异。

1.3 索马鲁肽对T2DM患者心血管以及其他长期结局影响(SUSTAIN-6)的研究

SUSTAIN-6研究[10]为非劣性设计，共纳入3297例≥50岁的T2DM患者，其中有83%的患者患有CVD、慢性肾脏病或两者均有，中位治疗时间为104周。结果显示，与安慰剂相比，接受索马鲁肽治疗的患者MACE风险发生率降低26%(非劣效检验,P<0.001; 优效性检验,P=0.02)。安慰剂和索马鲁肽心血管死亡率分别为2.8%与2.7%(P=0.92), 非致命性MI分别为3.9%与2.9%(P=0.12), 非致命性卒中分别为2.7%与1.6%(P=0.04)。

1.4 艾塞那肽降低心血管事件(EXSCEL)研究

EXSCEL研究[11]共纳入全球14 752例患者，是迄今为止规模最大的GLP-1 RA临床试验，其中有73.1%的患者既往患有CVD, 中位随访期间为3.2年。研究人员发现艾塞那肽治疗组MACE复合终点发生率为11.4%(HR=0.91, 95%CI: 0.83～1.00, 非劣效检验，P<0.001; 优效性检验，P=0.06)，与安慰剂治疗组相比差异无统计学意义。次要终点方面，2组也无显著差异。因此艾塞那肽具有心血管安全性，但并未表现出优效性。

1.5 阿必鲁肽用于治疗T2DM的有效性和安全性临床(HARMONY)研究

HARMONY研究[12]纳入了9 463例伴有心血管疾病史的T2DM患者，随机给予阿必鲁肽和安慰剂治疗。研究结果显示，与安慰剂治疗组相比，阿必鲁肽治疗组的MACE风险发生率降低22%(HR=0.78, 95%CI: 0.68～0.90, 非劣效检验,P<0.0001; 优效性检验,P=0.000 6), 提示阿必鲁肽具有良好的心血管安全性。进一步分析显示，其中阿必鲁肽治疗组非致命性MI风险发生率明显降低。在心血管、非致命性卒中死亡和因HF住院发生率、全因死亡率方面, 2组无显著差异。阿必鲁肽在心血管死亡率方面没有显著下降，可能与HARMONY研究随访中位时间较短有关。

1.6 糖尿病每周给药一次的肠促胰素治疗的心血管事件(REWIND)研究

REWIND研究[13]共纳入9 901名2型糖尿病患者，女性占比46%, 年龄均≥50岁，其中包括确诊为临床型CVD、亚临床型CVD或至少2种心血管危险因素的受试者。69%的受试者在基线时不存在CVD。结果显示，在中位随访时间5.4年期间，度拉糖肽治疗组的MACE风险发生率降低12%(HR=0.88, 95%CI: 0.79～0.99,P=0.026)。亚组分析显示，无论患者是否有心血管病史，其MACE风险比为0.87, 提示度拉糖肽对心血管一级预防和二级预防均有效。此外，相较于安慰剂，度拉糖肽发生非致命性脑卒中风险发生率显著降低24%(HR0.76, 95%CI: 0.62～0.94,P=0.017)。

2 GLP-1 RA相关CVOTs结果探讨

艾塞那肽可降达14%的全因死亡率，这与利拉鲁肽的结果相似(约15%), 但其与心血管死亡率无明显相关性。此外，与LEADER研究不同，艾塞那肽对MACE复合终点无显著影响[14]。相比于其他GLP-1 RA的CVOTs, EXSCEL和ELIXA研究结果未表现出心血管获益的原因部分是由于试验设计和试验人群的差异。首先，在ELIXA研究中，所有糖尿病患者是近期发生ACS, 均具有非常高的心血管风险。其次，各项试验的中位随访时间和试验药物的暴露时间均有显著不同。此外，患者入组标准的不同，尤其是CVD患者的百分比、基线糖化血红蛋白水平，以及研究设计的不同也可能会影响试验结果，从而未能表明GLP-1 RA具有降低心血管风险的作用[15]。近期对CVOTs的荟萃分析结果表明，此类药物特别是长效制剂，具有明显心血管保护效应，与安慰剂组相比，使用GLP-1 RA的患者心血管死亡率和全因死亡率均有显著改善[16]。亚组分析显示，长效GLP-1 RA可以显著降低MACE和非致命性中风发生风险[16]。

所有CVOTs均证实，与安慰剂相比, GLP-1 RA可以有效控制血糖。LEADER和SUSTAIN-6研究显示，患者治疗6个月时的心血管结局具有明显差异，因此血糖改善可能并不是影响心血管结局的主要因素。T2DM患者通常存在胰岛素抵抗，可能与肥胖、高血压和血脂异常有关，其中高血压和血脂异常被认为是重要的心血管危险因素。有研究[17]显示，在没有T2DM代谢综合征和胰岛素抵抗的患者中，心血管风险同样会增高。因此，心血管风险的转归主要受胰岛素抵抗影响，受高血糖的影响较小[18]。由此推断GLP-1 RA潜在的心血管保护作用主要是通过影响多种心血管危险因素，包括体重、血压和血脂等非血糖效应来发挥的。

所有CVOTs结果都显示GLP-1 RA具有适度的减轻体重作用，其中索马鲁肽和利拉鲁肽的减重作用更明显。不过值得注意的是，这种药物间的差异尚未证实有统计学差异[12, 15]。同样，接受GLP-1 RA治疗患者的收缩压也有一定程度的降低，这种作用可能与体重减轻有关。但是也有研究[15]显示，这种作用发生在试验的早期，是独立存在的。一项荟萃分析[19]也显示，GLP-1 RA对血压影响较小。

在脂质代谢方面，有研究[20]结果显示GLP-1 RA明显获益，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白水平，并提高脂联素水平。此外, GLP-1 RA具有肾脏保护作用，有助于进一步降低患者的心血管发生率。REWIND研究显示，度拉糖肽降低肾病复合终点约15%(新发大量蛋白尿、eGFR下降30%、肾脏替代治疗)的发生率。在ELIXA试验中，利司那肽组患者的尿白蛋白/肌酐比值有显著改善。LEADER和SUSTAIN-6研究也同样显示GLP-1 RA治疗的患者肾病事件发生率低于安慰剂组。

3 GLP-1 RA心血管保护作用的潜在机制

GLP-1 RA心血管保护作用的机制尚不明确，目前研究推测可能与以下机制有关: ① GLP-1 RA能有效抑制心肌细胞凋亡。相关研究[21]证实, GLP-1 RA通过改变磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/丝氨酸激酶(AKT)/B淋巴细胞瘤-2相关启动子(Bad)信号通路来抑制细胞凋亡。实验研究[18, 22]表明，通过抑制细胞内钙超载和高糖诱导的凋亡, GLP-1 RA可减少梗死面积和再灌注损伤。②保护血管内皮细胞、抑制炎症反应。心脏血管内皮细胞中广泛存在GLP-1 RA, 实验数据[23]表明，长期使用GLP-1 RA可以明显减少内皮细胞受损及内膜平滑肌增厚导致的粥样斑块形成。另外有研究[24-26]表明，该类药物通过降低基质金属蛋白酶2水平或抑制血管平滑肌细胞增殖而具有抗动脉粥样硬化作用、抗炎作用，并通过一氧化氮诱导血管舒张和降低氧化应激反应改善内皮功能[15, 27]。③ 改善心功能指数。对心力衰竭动物模型输注GLP-1RA 后，动物心室肌内基因和蛋白质发生明显改变，提示GLP-1RA 可直接作用于心肌细胞发挥保护作用。临床研究[28-29]显示，短期GLP-RA 用药可改善心力衰竭患者的左室射血分数，提高最大摄氧量。有相关荟萃分析[30]结果也表明GLP-1 RA能够有效改善心脏射血分数。然而近期的一项二期临床、双盲、多中心试验[31]显示，利拉鲁肽未能有效降低HF患者住院率。最近的meta[16]结果显示，长效GLP-1 RA可有效改善心血管死亡和MACE风险，但不能降低非致命性MI和HF发生率。④ 此外，GLP-1 RA还通过降压、调脂和减重等间接作用使心血管获益。

从另一个角度来看, GLP-1 RA的试验结果存在异质性，提示该类药物可能存在不同的生物学效应。LEADER、SUSTAIN-6、HARMONY和REWIND研究结果显示, GLP-1 RA可以降低MACE风险，而ELIXA和EXSCEL研究显示为中性结果。在次要终点事件方面, LEADER研究显示, GLP-1 RA可以降低全因死亡率; 在SUSTAIN-6研究中，可以进一步降低中风风险; HARMONY研究则显示，GLP-1 RA可以降低致命性或非致命性MI的风险。分析原因可能与研究人群不同有关。其次，药物之间具有不同的分子结构，也可能影响其药效学特性。利拉鲁肽、索马鲁肽和阿必鲁肽均为GLP-1类似物，相比于艾塞那肽和利司那肽能够更有效地激活GLP-1受体[16, 30]。而艾塞那肽和利司那肽具有更强的免疫原性，可以促进抗体反应导致心血管获益减少[16]。另外，药代动力学的差异也导致药物之间不同的生物学效应。长效GLP-1 RA, 如利拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽和度拉糖肽，可以使机体持续暴露于药物而更稳定地发挥作用[31-32]。

4 结 论

GLP-1 RA的CVOTs证实了其对心血管的安全性。由于试验设计和研究人群的差异，以及近期荟萃分析的结果, GLP-1 RA可能具有心血管保护作用。但GLP-1 RA的心血管保护作用是类效应还是药物特异性效应尚未阐明，仍需进一步深入研究。