CO2点阵激光联合308 nm准分子激光治疗白癜风疗效和安全性meta分析

王美玲 王保强 刘华绪

1 山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022; 2济南市72959部队，济南，250022

白癜风是一种后天色素脱失性皮肤病，据估计其发病率为0.5%～2%。各个年龄期均可发病，最常见于青壮年[1]。其特点是黑素细胞(melanocyte, MC)的选择性丢失，从而使受影响区域的色素缺失。表现为境界清楚、形状各异的乳白色色素缺失斑。其发病机制复杂，目前的研究认为它与自身免疫性疾病、遗传和环境因素以及代谢、氧化应激和细胞脱离异常等有关[2]。

光疗是目前临床治疗白癜风的主要手段之一，其中介质为氯化氙的308 nm准分子激光，在临床治疗中已取得不错的疗效[3]，但对于某些难治性皮损和处于平台期的白癜风患者，单一的308 nm准分子激光治疗效果往往欠佳。目前，CO2点阵激光治疗白癜风是一种新的、有效的治疗方法，有研究表明CO2点阵激光可以促进色素再生[4]。CO2点阵激光与308 nm准分子激光联合疗法在临床上逐渐开始应用。本文主要通过meta分析，了解CO2点阵激光与308 nm准分子激光联合治疗白癜风的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Embase、Cochrane Library、PubMed、万方、中国知网、维普六个数据库，英文检索词“Vitiligo”、“Fractional Carbon Dioxide Laser/Fractional CO2Laser/CO2fractional laser”、“308-nm excimer laser”；中文检索词：“白癜风”、“CO2点阵激光/二氧化碳点阵激光”、“308 nm准分子激光”。英文数据库的检索策略为：Vitiligo AND Fractional Carbon Dioxide Laser OR Fractional CO2Laser OR CO2fractional laser AND 308-nm excimer laser。中文数据库的检索策略为：白癜风AND CO2点阵激光OR二氧化碳点阵激光AND 308 nm准分子激光。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)研究对象：有白癜风皮损患者；(2)研究类型：RCTs，包含自身对照与对照组对照；(3)干预措施：CO2点阵激光+308 nm准分子激光与单独的308 nm准分子激光相比；(4)结局指标：总有效率、显效率及不良反应发生率。排除标准：(1)使用了纳入标准外的其他干预措施；(2)非RCTs研究；(3)数据不全或缺失的文献；(4)动物研究或重复文献。

1.3 文献数据提取 文献检索根据制定的纳入与排除要求进行，通过阅读文献题目和(或)摘要进行文献初筛，得到相关文献后阅读全文，纳入符合的文献。上述由两名作者独立执行。各自完成后汇总两者的结果，若有不一致的，进一步分析原因，有分歧的则第三位作者介入，直到最后汇总的文献一致符合纳入meta分析中。

1.4 文献质量评估 纳入研究的质量评估按照Cochrane偏倚风险评估系统进行。偏倚风险评估等级分为：高/低风险偏倚和不明确三个等级。偏倚评估类型有：选择、实施、测量、随访、报告、其他这几个方面的偏倚和分配隐藏。主要来源包括：如何制定产生随机序列的方式；实验和结局评估者和受试者是否采用盲法；研究结局数据是否完整等几部分。上述评估由两名作者独立完成后汇总。

1.5 统计学方法 应用软件Revman 5.3做Meta分析。对总有效率、显效率以及不良反应发生率进行分析。采用比值比(OR)和95%可信区间(CI)为分类变量的效应指标。检验异质性的指标用I2判断。当I2≤50%时，则应用固定效应模型分析数据； 当I2>50%时，根据研究之间是否具有统计学和临床异质性以及结果的差异有无统计学意义，判断是否进一步分析其异质性来源；决定是否采用随机效应模型进行分析。发表偏倚用漏斗图检验。

2 结果

2.1 文献检索结果 经前述检索要求获得50篇文献，通过两名作者独立阅读题目、摘要或全文后得到符合纳入标准的13篇文献[5-17]。共纳入866例患者，实验组和对照组分别纳入1014、1005处皮损。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的特征情况 各纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价 均采用Cochrane评价条目进行评价，纳入的文献均为RCTs研究，但其中11篇文献都只提到采用随机字样，并没有说明采取的具体方法，则视为高风险偏倚；其中两篇使用随机数字表法，则视为低风险偏倚。其余偏倚风险评估均阅读全文后严格按照Cochrane评价条目进行。均由两位作者独立完成后汇总。评价结果见图2。

2.4 疗效及安全性分析 所纳入的文献均报道实验组与对照组在年龄、性别、病程等基线数据方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，各组之间具有可比性。

2.4.1 疗效评价 纳入的13篇文献均统计了总有效率和显效率，并都进行meta分析。总有效率=(痊愈数+显效数+好转数)/总皮损数×100%。显效率=(痊愈数+显效数)/总皮损数×100%。对纳入所有文献的总有效率和显效率汇总分析。均使用固定效应模型(总有效率和显效率的异质性检验:I2=14%、I2=50%) 进行分析。总有效率合并OR=3.33，95%CI(2.43～4.58)，P<0.00001(图3)。显效率合并OR=2.04，95%CI(1.70～2.44)，P<0.00001(图4)。总有效率与显效率的P值均有显著统计学差异，表明CO2点阵激光+308 nm准分子激光联合治疗优于仅用308 nm准分子激光。另外，还根据不同部位做了总有效率的亚组分析(图5)，研究结果表明在面颈部、躯干部和四肢具有显著性差异(P<0.05)。表明联合疗法在上述部位的治疗效果均高于单一方法。但不同部位之间的差异未见统计学差异(P=0.65)，表明两种疗法在不同部位的疗效没有明显差异。

表1 纳入文献基本信息

图2 偏倚风险评估图

图3 CO2点阵激光联合308 nm准分子激光与308 nm准分子激光的总有效率比较

图4 CO2点阵激光联合308 nm准分子激光与308 nm准分子激光的显效率比较

图5 CO2点阵激光联合308 nm准分子激光与308 nm准分子激光在不同部位总有效率的比较

2.4.2 不良反应 纳入文献中有11篇统计了不良反应发生率，主要包括局部瘙痒、红斑、水疱等。其异质性:I2>50%，故使用随机效应模型。合并OR(95%CI)为10.81(0.52～1.27)，两组间比较P=0.36(图6)，无显著性差异，表明点阵激光联合308 nm准分子激光与单独308 nm准分子激光治疗白癜风的不良反应发生率没有明显差异。

2.5 敏感性和发表偏倚 根据几个结局指标的异质性做了敏感性分析，发现剔除“柯娅楠2020”这篇文献后，总有效率和显效率的异质性I2=0%，但对统计学差异没有影响。重复阅读文献后认为异质性的来源在于该文献纳入的四肢白癜风皮损数量较多，而与其他部位相比，四肢白癜风的临床治疗效率是最低的。故认为异质性来源是与其他文献相比，该文献纳入疗效相对较差部位的皮损数较多导致。但该异质性并不影响分析结果，故总有效率meta分析中未剔除该研究。而在发表偏倚检验中，该篇文献导致发表偏倚风险增大，故剔除该文献。发表偏倚应用漏斗图进行评价(图7)，漏斗图大致对称，另外，国外没有CO2点阵激光联合308 nm准分子激光的相关文献报道，本文所纳入的均为中文文献，可能会增加发表偏倚存在的风险。

图6 CO2点阵激光联合308 nm准分子激光与308 nm准分子激光的不良反应发生率比较

图7 总有效率的漏斗图分析

3 讨论

白癜风是一种常见的获得性色素脱色性疾病。由于白癜风患者的皮损影响外观，会对患者产生不同程度的心理负担[18]。虽然目前治疗方式多样，但是探索安全和更加有效的治疗方式是十分重要的。白癜风的病因一般认为是酶抑制导致黑素细胞破坏或阻止黑色素生成，从而导致色素脱失[19]。因此，白癜风治疗的目的是增加黑素细胞的数量，使皮损恢复正常肤色。308 nm准分子激光的治疗机制可能是对细胞毒性T淋巴细胞的抑制作用以及参与黑素细胞迁移、增殖和黑素形成相关细胞因子的释放有关[20]。与其他光疗法相比，308 nm准分子激光具有靶向性且含有的能量更高，同时可避免健康皮肤暴露，从而降低累积剂量和致癌性风险。但是单一的308 nm准分子激光对于一些难治性皮损和处于治疗平台期的白癜风患者没有明显的疗效[21]。

308 nm准分子激光引起“平台期”的原因可能是长期光疗导致皮肤出现光老化、角化过度等反应，从而影响光的穿透，使疗效不佳。另一方面，对于如肢端等局部皮肤较厚的区域，光疗也难以渗透。CO2点阵激光作用后，会产生许多的微热损伤区(microscopic thermal zone, MTZ)，产生许多柱状“小孔”，从而增强药物吸收和光疗的渗透[22]。目前认为CO2点阵激光治疗白癜风的机制可能为：①点阵激光产生的热效应可能通过直接与间接方式刺激黑素细胞合成、分泌和增殖等，使黑色素增加[23]；②热损伤触发了伤口愈合的程序化过程和一系列生化反应，促进局部毛细血管增生，增加乳头层的血供，促进色素生成[24]；③点阵激光对皮损周围正常组织的毛囊根鞘部也会产生刺激作用，使得黑素细胞活化、迁移；④点阵激光刺激局部胶原变性再生、改善局部微循环等[25]。但其具体机制目前尚未明确。CO2点阵激光与308 nm准分子激光联合能够起到协同作用，不同的作用机制共同作用从而提高白癜风的治疗效果。

我们的分析表明，CO2点阵激光与308 nm准分子激光联合治疗白癜风的总有效率达91.2%及显效率达58.1%，均优于仅用308 nm准分子激光(差异均有统计学意义，P<0.00001)，而两研究组的不良反应发生率无统计学差异。这些结果表明联合疗法对白癜风皮损的治疗具有显著疗效，且联合疗法与单一疗法相比，不会增加其不良反应的发生率。Meta分析结果证明联合疗法是有效且安全的。

本文也存在一定的局限性。纳入的研究虽然都是RCTs，但大部分文献都未明确具体的随机方案，以及在其他文献质量评价的条目(如：分配隐藏、实施偏倚)都未做明确选择[26]；且部分文献采用的是自身对照，部分文献采用的是对照组对照。这些都可能会影响纳入研究的质量，降低其可信度。本文纳入的文献中，部分文献提及选择的为稳定期白癜风患者，部分文献却没有明确说明纳入白癜风患者的分期。在临床上，使用CO2点阵激光治疗白癜风皮损时，都是在皮损内治疗，并不会累及和损伤周围的正常皮肤，故不会引起周围的皮肤产生同形反应。所以，我们认为两种激光联合治疗稳定期白癜风与进展期白癜风的疗效并不存在差异性。另外，纳入的研究在疗效评价都是实施者的主观评估，结果难免会受到主观因素的影响。

综上所述，证明CO2点阵激光与308 nm准分子激光联合治疗白癜风的疗效优于单用308 nm准分子激光，且不会增加不良反应的发生。表明联合疗法具有临床应用价值，可在治疗白癜风中推广运用。当然也还需更多高质量、大样本、多中心的研究获得更可靠的结论来指导临床。