吸烟对皮肤病发病影响的研究进展

史丽晴 陈 敏

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院，南京，210042

香烟烟雾暴露会增加人体呼吸、心血管等多系统疾病风险，而皮肤是香烟烟雾暴露最直接的靶标之一。目前较为明确的是，吸烟可以加重皮肤老化、伤口愈合不良、银屑病、掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎、脱发、鳞状细胞癌等皮肤疾病[1]。对于其是否会增加特应性皮炎、寻常痤疮、基底细胞癌和黑素细胞瘤的风险目前还存在争议。基于近年来的研究进展，现将吸烟对皮肤病发病的影响及相关机制综述如下。

1 吸烟与皮肤老化

流行病学研究表明吸烟是皮肤过早老化的重要原因。吸烟者的面部典型特征表现为皱纹明显形成(尤其是在嘴部、上唇和眼睛周围)和皮肤色素沉着[2]。皮肤老化的程度随每日吸烟量呈剂量依赖性增加，而且与男性相比，女性吸烟造成的皮肤老化似乎更加明显。

有研究发现，烟草烟雾提取物可以通过内源性及外源性途径产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，以剂量依赖性方式诱导多种基质金属蛋白酶(MMPs)的产生，从而引起胶原蛋白的降解、蛋白多糖和原弹性蛋白的异常堆积，加重皱纹形成。其中，内源性ROS主要通过2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(TCCD)或多环芳烃(特别是苯并芘)结合芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)产生。TCCD还通过AhR介导黑色素细胞活化，以剂量依赖性方式增加黑色素生成相关转录因子(MITF)的表达，引起皮肤色素沉着[2]。转化生长因子β1(TGF-β1)作为一种可诱导成纤维细胞增殖、抑制胶原蛋白降解的功能性细胞因子，在吸烟诱导皮肤老化中也起着重要作用。吸烟导致无功能形式的TGF-β1增加， 并上调早期生长反应-1(Egr-1)基因，抑制其受体TβR-II，引起胶原蛋白降解。研究表明香烟烟雾还可增加一种强有力的促炎介质-高迁移率族蛋白1(HMGB1)的胞质易位性，导致胶原蛋白流失[3]，并通过增强与衰老相关的老年激素-p16INK4a的转录来加速皮肤老化[4]。

2 吸烟与伤口愈合不良

吸烟者手术伤口的并发症风险比不吸烟者更高，常常导致患者伤口感染和愈合不良[5]，戒烟则可以减少并发症风险。

吸烟对伤口愈合各个阶段的组织微环境都有很大影响，而氧化应激则是导致伤口愈合不良的主要原因[6]。低浓度的ROS在伤口愈合过程中发挥着积极作用，过量的ROS会造成脂质过氧化、蛋白质修饰及DNA损伤，进而加速细胞的凋亡和衰老来阻碍伤口愈合过程[7]。和引起皮肤老化的机制相似，吸烟减少胶原合成及通过下调TGF-β1，升高MMP-8水平的方式来促进胶原降解。此外，烟雾通过ROS/AMPK信号通路抑制成纤维细胞迁移到伤口和胶原凝胶收缩[8]，激活烟碱乙酰胆碱受体(nicotine acetylcholine receptor, nAChR)，来抑制Toll样受体2(toll-like receptor2,TLR2)介导的角质形成细胞迁移、促炎细胞因子和抗菌肽(AMP)的产生，从而阻碍伤口细胞上皮化并增加感染风险，研究发现局部nAChR拮抗剂可改善伤口愈合[9]。

3 吸烟与银屑病及掌跖脓疱病

吸烟是银屑病的独立危险因素。吸烟可以加重银屑病并减弱银屑病的疗效。据报道，有吸烟史的人发生银屑病的概率比不吸烟者高1.39倍，吸烟≥30年的受试者几乎是非吸烟者的两倍[10]。掌跖脓疱病被认为是银屑病的一种特殊类型，与吸烟有着更强的关联性。大多数掌跖脓疱病患者为重度吸烟者，戒烟可显著改善病情，使得脓疱、红斑和鳞屑减少[11]。

吸烟加重银屑病的机制包括氧化应激，促进炎症和上调与银屑病有关的基因表达。吸烟激活NADPH氧化酶产生ROS刺激银屑病中活跃的细胞信号通路包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，核因子-κB(NF-κB)和Janus激酶/信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)，导致NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)的核转录增加。MAPK通路进一步激活Egr-1促进TNF-α的分泌来加重炎症反应[12]。吸烟的副产物尼古丁还可与树突状细胞(DCs)、巨噬细胞、内皮细胞(ECs)和角质形成细胞上的nAChRs结合，通过刺激Th1和先天免疫细胞导致炎症，增加细胞间黏附分子-1(intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)的表达来增强白细胞的迁移，病理性血管生成和角质形成细胞增殖[10]。TCCD通过AhR诱导Th17和Th22细胞表达IL-17和IL-22[12,13]，加重银屑病。尼古丁促进树突状细胞产生白介素-12(IL-12)，并增加CD40和CD86的表达，从而激活T细胞；刺激中性粒细胞产生IL-8，导致吸烟者白细胞增多且集中在掌跖脓疱病主要的累及部位——汗腺。研究发现吸烟者汗腺中的末端汗管被破坏，这可能是与角质形成细胞上的α7nAChR异常表达有关[14]。吸烟还可增强银屑病风险基因的表达，包括HLA-Cw6，HLA-DQA1*0201和CYP1A1[15]。

4 吸烟与化脓性汗腺炎(逆向型痤疮)

流行病学研究提示化脓性汗腺炎(逆向型痤疮)与吸烟之间存在密切联系[16,17]，患病人群中的吸烟率显著高于正常人群。

烟草烟雾成分主要通过nAChR和AhR这两种受体来加重化脓性汗腺炎[18]。尼古丁通过nAChR介导表皮漏斗状上皮增生和毛囊堵塞[19]。烟草烟雾通过AhR诱导促炎细胞因子的产生，例如IL-1α、IL-1β、IL-8和TNF-α ，进一步增强中性粒细胞的趋化性并诱导Th17细胞的激活来加重炎症反应。尼古丁还会增加化脓性汗腺炎的主要病原菌-金黄色葡萄球菌的毒力，增强细胞黏附力和诱导生物膜形成来增加感染风险，而这种形成生物膜的能力已证明可以被抗氧化剂所抑制[20]。同时，尼古丁抑制抗菌肽(AMP)的合成，使毛囊更容易受到细菌的侵袭。有研究证明化脓性汗腺炎患者的Notch信号存在缺陷，而吸烟进一步抑制了化脓性汗腺炎患者中已经不足的Notch信号，从而加重病情[21]。

5 吸烟与脱发

吸烟和紫外线照射是引起脱发的主要外源性因素。横断面调查显示雄激素性脱发与吸烟状况有显著相关性，而且早发史随吸烟数量以剂量依赖性方式增加。

体外实验结果显示，暴露在香烟烟雾中的小鼠出现脱毛现象，组织病理活检见表皮广泛萎缩，皮下组织厚度减少，毛囊稀少，脱发边缘毛球大量凋亡。吸烟诱导的氧化应激和抗氧化系统的失衡可能是引起脱发的主要机制之一，一方面，氧化应激会导致毛囊角质形成细胞释放促炎细胞因子(如IL-1α、IL-1β和TNF-α)，而这些细胞因子本身已经被证明可以抑制毛囊角质形成细胞的生长。另一方面，ROS会上调凋亡相关基因诱导毛囊细胞和角质形成细胞凋亡，导致毛发周期的退化期提前开始。在毛囊细胞中代谢的烟雾还可能通过产生DNA加合物而引起DNA损伤，在人类毛囊中已经显示出与吸烟相关的线粒体DNA突变，但其与毛囊病理的相关性尚不清楚。由于大量的细胞外基质重塑参与毛囊生长周期，特别是在毛囊退化过程中，香烟引起的毛囊内和毛囊周围蛋白酶/抗蛋白酶系统的失衡也可能影响了毛囊的生长周期[22]。

6 吸烟与鳞状细胞癌

目前多数研究已将吸烟确定为发生鳞状细胞癌(SCC)的独立危险因素[23]，吸烟与阴茎、外阴、子宫颈、肛门、口腔及头颈SCC风险增加均相关。

与烟草有关的致癌物质主要是多环芳烃、亚硝胺和杂环胺。多环芳烃的致癌潜力与AhR密切相关，多环芳烃渗透皮肤与角质形成细胞上的AhR结合，激活AhR并使其从细胞质转移到细胞核，与AhR核易位子(ARNT)形成异二聚体，随后与DNA结合诱导细胞色素P450(CYP1A1)和ROS的产生。CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1作为I相单加氧酶氧化多环芳烃以提高其水溶性，并通过第二相药物代谢酶结合到其亲水性部分。当这些结合酶的能力耗尽，反应性的I相代谢产物可能会攻击DNA，而香烟烟雾又可抑制DNA损伤处修复蛋白的积累，延迟核苷酸的切除修复[24]，从而导致突变。AhR和多环芳烃的结合间接刺激了c-Src基因的活性，随后激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和下游MAPK信号，诱导环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)基因的转录，进而促进SCC的发生发展。研究证明AhR抑制剂可以预防多环芳烃的致癌性[25]。尼古丁和烟草亚硝胺可激活并上调癌细胞的nAChRs，通过其下游的MAPK(Ras/Raf-1/MEK1/ERK)和JAK-2-STAT-3通路来促进肿瘤生长，诱导癌细胞的侵袭并抑制癌细胞凋亡。尼古丁还可通过nAChR介导病理性血管生成和创造致癌性基质环境来促进肿瘤生长，其促癌作用可被α7nAChR的抑制剂所阻断。

7 吸烟与特应性皮炎、寻常痤疮、基底细胞癌和黑素细胞瘤

吸烟对特应性皮炎、寻常痤疮、基底细胞癌和黑素细胞瘤的风险目前仍有争议，需要大规模的荟萃分析及系统评价确认其中的关系。相关研究发现ROS、nAChRs及AhR在这些皮肤病的疾病进程中也起着重要作用。ROS诱导特应性皮炎、寻常痤疮和基底细胞癌的发展，却可以抑制黑素细胞瘤的远处转移及药物耐药性[26]。下调氧化应激显著抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的角质形成细胞增殖和迁移。AhR在基底细胞癌和黑素细胞瘤的发生发展中也起着推动作用。抑制AhR可提高恶性黑素瘤免疫治疗应用效果，减少临床上常用的蛋白激酶抑制剂的耐药性[26]。尼古丁诱导α9nAChR活性促进黑素瘤细胞增殖及迁移，上调PD-L1[27]。α7nAChR拮抗剂通过α7nAChR-PI3K-AMPK信号通路抑制NF-κB的活化来抑制胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的表达，从而缓解特应性皮炎[28]。

8 小结

吸烟可以通过多种途径诱发或加重皮肤疾病。除了上调皮肤中参与生物代谢，氧化应激的不同基因，烟草还具有非基因组效应如损伤DNA、干扰炎症反应、促进细胞衰老或凋亡等。在此篇综述中，我们发现ROS、nAChRs及AhR均在吸烟相关皮肤疾病的

图1 吸烟诱导或加重皮肤疾病的机制

进程中扮演着重要角色(图1)。平衡氧化应激、开发适合的nAChRs 和AhR拮抗剂对于预防和治疗吸烟相关皮肤疾病具有显著意义。当然，最有效的预防措施还是戒烟。