椎间盘退变的遗传学机制研究进展

野炳钊，宋会平

（华北理工大学附属医院 骨科，河北 唐山 063000）

0 引言

临床中约有85%的人群发生过腰背痛，给患者的日常生活和整个社会带来了沉重负担[1]。椎间盘退变是引发腰背痛的重要原因，腰椎间盘蜕变起始于20-30岁，部分年轻退变病例出现在2岁。椎间盘退变患者会出现髓核细胞变性和坏死情况，致使细胞外层基层分解，发生髓核组织纤维环破裂、软骨终板破裂、变薄等改变，造成盘源性腰痛、腰椎管狭窄、腰椎间盘突出等情况[2]。椎间盘退变发病机制复杂，涉及到生物力学、衰老、毒物、自身免疫、营养、生物力学、代谢性疾病、感染、遗传等因素。随着现代医学技术的不断进步和和分子生物学的发展，医学界对椎间盘退变中的基因表达、细胞表型等方面内容展开了更加深入地研究。近年来，随着国内人口老龄化趋势的加剧，椎间盘退变已成为影响国民身体健康的常见病症[3]。了解椎间盘退变的发病机制，对临床合理诊断、科学制定治疗方案具有重要的意义。因此有必要研究椎间盘退变的遗传学机制。

1 椎间盘退变的遗传性

椎间盘退变患者临床主要表现为腰背痛、脊柱节段不稳、椎管狭窄、椎间盘突出、颈椎病等表现，主要由脊柱退行性疾病严重影响患者的正常生活[4]。既往研究多认为椎间盘退变发生与过度身体负荷引发的损伤或衰老发展中的病理变化有关[5-6]。近年来在现代医学技术的不断发展下，人们对椎间盘退变的认知取得了新的进展。遗传因素在椎间盘退变的发生、进展中发挥着关键性作用。如椎间盘退变存在家族性，则表明患者发病与遗传因素关联密切。有关研究显示，遗传因素对椎间盘退变有着明显影响[7]。迄今为止，关于椎间盘退变的基因研究主要包括基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinases-3，MMP-3）基因、聚集蛋白聚糖（aggrecan）基因、维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）基因、炎性因子基因等。遗传基因对椎间盘退变的影响主要包括主效基因作用和等效基因作用两种模式，其中前者指的是1-2个主效基因影响着椎间盘退变的发生和进展，后者指的是若干基因较为平均地对椎间盘退变的发展、发生产生着影响。但目前医学界就遗传因素对椎间盘退变影响的作用机制仍存在争议。

2 椎间盘退变的遗传基因

2.1 MMP-3基因。MMP-3是细胞外基质降解的一种关键酶，可降解多种胶原、蛋白多糖核心蛋白，与椎间盘退变发展紧密相关[8]。刘宗超等[9]研究后发现，根据磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查结果将纳入研究的患者分为正常组和退变组，其中椎间盘退变患者的退变髓核组织中，MMP-3表达显著上升，而在治疗中可通过抑制炎症因子、MMP-3表达，促进胞外基质合成，缓解患者病情。Zhang JF等[10]对30例腰椎融合术后发生软骨终板退化的患者研究后发现，通过MRI、苏木精-伊红（Hematoxylin-Eosin staining，HE）染色等方法完成MMP-3、炎症因子等指标的检测，退化软骨终板患者的病理变化程度更高，且患者MMP-3水平明显升高，提示MMP-3在椎间盘退变过程中可能发挥了一定作用。

2.2 aggrecan基因。aggrecan主要存在于机体髓核内，是一种重要的椎间盘蛋白多糖。aggrecan以核心蛋白作为核心，由糖胺多糖链相互结合形成。其核心蛋白包括了G1、G2和G3折叠所形成的球状区域。该种结构可维持人体椎间盘中离子、水浓度稳定，使椎间盘组织保持凝胶状态，黏弹性适度，满足了机体活动对椎间盘的力学要求。雷昌斌等[11]用大鼠展开动物实验后发现，aggrecan会对大鼠髓核细胞活性产生影响，当aggrecan浓度降低时，大鼠髓核细胞活性下降，继而影响大鼠的脊柱功能。Russo F等[12]研究后发现，IDD是下腰痛的主要诱因，而aggrecan的降解可能导致机体发生脊髓结构、分子改变，提示aggrecan参与了椎间盘退变的发生。

2.3 VDR基因。VDR基因是被报道的影响椎间盘退变的首个相关基因，其基因多态性在骨关节炎、骨质疏松症等多种疾病的进展中发挥着相关作用。临床中Taql等位基因tt表型人群的椎间盘退变程度最严重的，而TT表型较轻。王道静等[13]研究后发现，VDR基因表达与人体骨密度、血清25-羟维生素D[25-（OH）]D水平关联密切，而维生素D具有降低蛋白胶、改善细胞外基质沉积、减轻胰岛素抵抗、抑制肾素血管紧张素系统等方面的积极效用。Biczo A等[14]研究后发现，VDR及其基因变异与椎间盘退变发展高度相关。

2.4 炎性因子基因。白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1等炎性因子可抑制椎间盘蛋白多糖合成，促进其降解，参与了椎间盘炎性反应过程，在椎间盘源性腰背痛的发展、发生中具有重要的作用[15]。临床中IL-1α基因TT表型人群具有较高的椎间盘突出发生风险，而IL-1α基因TT、IL-1RN基因CC、IL-1β基因TT表型同时存在人群的椎间盘突出风险显著上升。冯坚固等[16]以130例椎间盘源性腰痛患者为研究对象，通过探讨IL-1、IL-6含量及其基因多态性与椎间盘源性腰痛患者椎间盘MRI信号值的关联后发现，IL-1、IL-6在椎间盘退变过程中发挥着重要的作用，IL-1基因多态性对椎间盘退变发病过程有一定影响。Yang H等[17]研究后发现，炎症因子与椎间盘退变相关，TNF-α-stimulated基因6蛋白（TSG-6）分泌的骨髓间充质干细胞（bmsc）可通过抑制TLR2/NF-κB通路的激活，调节炎症因子IL-6、TNF-α水平，减少IL-1β扩散，减轻了炎性细胞因子对退化髓核组织的损伤，影响椎间退变进展。

2.5 胶原基因。胶原作为椎间盘组织内的细胞外基质主要成分，直接影响到椎间盘力学特性变化。Ⅰ、Ⅱ型胶原是细胞外基质含有的主要成分，在椎间盘胶原总量中的占比超过了90%。Ⅸ型胶原无法单独形成纤维，在Ⅱ型胶原纤维和蛋白多糖中间具有重要的桥接作用。刘志超等[18]经动物实验后发现，通过调节MMP-3、胶原蛋白（Collagen，COII）、炎症因子环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）等的表达水平，可降低兔椎间盘终板软骨中β-catenin、Wnt4蛋白含量表达水平，延缓椎间盘软骨细胞退变，影响椎间盘退变进展。

3 结论

综上所述，遗传因素在椎间盘退变的发生、进展中发挥着重要的作用，迄今为止医学界对椎间盘退变的遗传学研究主要集中在胶原、蛋白多糖分子等椎间盘细胞外基质成分的改变方面，但在现有的实验中大多建立在动物学模型、生物学假设基础上，多属于推测结论。随着基因分型技术的逐步应用与推广，多基因研究的连锁分析和全基因扫描成为了未来了解染色体各区域对椎间盘退变影响的重要途径，为临床诊疗、防治椎间盘退变提供了全新思路。