纤维素基水凝胶在医用领域的研究进展

张奥涵，陈伟坤，余旺旺

（南京工业职业技术大学机械工程学院，江苏南京 210023）

1 纤维素基水凝胶的简介

水凝胶是具有三维(3D)网络结构的聚合物材料，因其具有亲水性聚合物链，所以具有在间隙结构中吸收和保留大量水的能力。水凝胶一般分为天然来源水凝胶（天然水凝胶）或通过化学反应合成水凝胶。天然来源的水凝胶通常被称为生物聚合物基水凝胶，其在生物相容性、生物降解性、无毒性、生物模仿性等方面具有一些特性[1]。然而合成水凝胶或化学改性水凝胶（杂化水凝胶）在功能方面有更大的改性，这使得合成或改性水凝胶比天然水凝胶更有市场吸引力。生物聚合物基水凝胶的来源主要来自植物或动物提取物以及纤维素，故这种水凝胶被称为纤维素基（CB）水凝胶[2]。纤维素基水凝胶可以由纯纤维素和天然纤维素与LiCl/二甲基乙酰胺（DMAc）、N-甲基吗啉-N-氧化物（NMMO）、离子液体（ILS）、碱/尿素（或硫脲）化学溶解。纤维素衍生物通常由酯类组成，如：醋酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸纤维素三头状、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）或乙醚类、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成[2]。

天然水凝胶通常来源于多糖和蛋白质衍生物[3]。纤维素及其衍生物基水凝胶由多糖开发而成[2]。基于天然纤维素的水凝胶可以通过物理交联并从纯纤维素溶液中制备。自然界中最丰富的是天然葡萄糖聚合物，如棉花和亚麻。此外，由羟基组成的甲壳素、壳聚糖和细菌纤维素也可用作纤维素的替代来源以开发具有独特结构和性能的水凝胶[3]。

纤维素基复合水凝胶是通过将天然可生物降解聚合物、合成聚合物与纤维素或其衍生物如甲壳素、壳聚糖和淀粉混合，以实现新的结构设计和功能特性。例如在硫脲水溶液中混合纤维素和甲壳素，可以制备得到相分离的复合水凝胶[3]。另一种特殊类型的水溶性水凝胶称为聚电解质复合物，可以通过在CMC 存在下引入其他带正电荷的聚电解质来构建。壳聚糖和CMC 溶液混合形成两性水凝胶膜，然后与戊二醛交联。该水凝胶可以根据溶液的pH 而弯曲朝向到阳极或阴极[4]。

纤维素-无机杂化水凝胶是通过将无机物作为增强材料添加进纤维素基水凝胶体系来制备以提高功能性能。聚丙烯酰胺/海藻酸钠/二氧化硅玻璃增强纤维素纳米晶制备的纤维素-无机氢化物水凝胶，具有良好的压缩刚度、高孔隙率、高降解稳定性、热稳定性、良好的细胞粘附和增殖等力学性能，适合于骨组织工程应用[4]。

2 纤维素基水凝胶在医用领域的研究进展

2.1 药物输送

复合水凝胶的药物释放系统通过响应环境刺激（光、温度、pH、化学反应、电场和磁场）而在预期的位置如组织、细胞等传递药物。由于水凝胶的溶胀性和收缩性引起的聚合物聚集导致透射率、水动力半径和刺激诱导的分子间和分子内氢键的变化，因此储存于在组件中的药物可以释放[5,6]。纤维素及其衍生物在不同反应水平上的加入导致了水凝胶系统的结构和形态变化，由于羧基内排斥力导致了孔尺寸的增强，从而导致了较大的溶胀比[6]。

Abouzeid 等[7]提到，在较高电解质浓度下，羧甲基纤维素/淀粉高吸水性水凝胶比纯纤维素基水凝胶更有效。壳聚糖/果胶水凝胶由于较好的粘附性和酶降解性故而应用于结肠特异性药物传递。pH 敏感的水凝胶可以用作输送肠道或结肠特异性口服药物的载体。

HalibN 等[8]提到了壳聚糖基水凝胶用于口腔、眼部和鼻腔给药的多维度给药系统。对于真皮和透皮给药系统，HL N.M 等[9]详细阐明了纤维素衍生物基水凝胶的制备方法。

纤维素基水凝胶在疾病早期发现和治疗方面有较大的技术进步。纳米粒子，如基于脂质的胶束和脂质体、聚合物胶束和树状大分子、碳纳米材料以及无机和金属纳米粒子，正被广泛应用于如位点特异性药物传递、用于体外和体内诊断的生物传感器以及用于医学成像的造影剂[10]。纤维素衍生物还用于满足活性药物成分的填料、溶解度和生物利用度增强剂等不同要求，以方便剂型的制造或从制剂中获得一定的释放剖面[10]。

2.2 伤口愈合敷料

伤口愈合是一种自然的修复反应，而且是一个复杂而动态的过程。纤维素基水凝胶及其衍生物可被用来制作不同形式的伤口敷料产品，如：纤维、膜和海绵[11]。通常纤维素本身没有抗菌活性来防止伤口感染，因此ZnO 或银纳米颗粒被浸渍到纤维素凝胶系统中以赋予抗菌性能[12]。水凝胶的多孔和相互连接的三维结构有助于细胞的生长，而且聚合物易改性的特点使它们能够作为药物运输的强大和多用途的载体。如今新型可注射水凝胶可以替代危险的手术[11]，与纯壳聚糖相比，壳聚糖衍生物具有更强的抑菌活性，在伤口自愈应用中更为稳定[11]。此外，最近的应用与各种类型的“智能”自愈和防腐涂层有关，这些涂层使用聚合物基纳米粒子的刺激响应行为[12]。

2.3 组织工程

组织工程是纤维素基水凝胶的最新应用，纤维素基水凝胶作为支架来模拟细胞外基质的细胞功能，并产生新的组织[12～14]。例如支架为所需的新组织生成提供了适当的条件（空间和营养），并可能在原位或体外调节工程组织的结构和功能[13]。此外，水凝胶支架在人体许多组织的工程中几乎有临床用途，包括软骨、骨骼、肌肉、皮肤、脂肪、动脉、韧带、肌腱、肝脏、膀胱和神经元。除临床使用外，水凝胶还可作为组织生长的表面修饰体。生物医学植入物和支持组织生长的合成材料所需要的表面，要么能够抵抗某些细胞的附着同时结合其他细胞，要么能够在某些条件下结合生物部分。通过防止不需要的细胞粘附和促进骨与皮肤与种植体生物材料的相互作用来控制和调节细胞相互作用。组织工程还侧重于替换受损或感染的组织或器官，以帮助身体再生新的功能组织[14]。根据Huang 等[14]的理论，这通常是通过含有活细胞、三维多孔基质或支架和生物活性分子的结构来实现的。另外支架材料应具有广泛的生物相容性、生物降解性、机械强度、孔隙率和药物活性剂释放量等性能[13]。

2.4 保健和卫生产品

统计数据表明，水凝胶作为一种超吸水树脂（SAP）在个人保健和卫生女性产品领域的使用量是相当惊人的。天然不溶性水凝胶具有较高的液体吸收能力，这是SAP 的关键要求之一，可以吸收水的初始重量的1000 倍以上。SAP 独特的溶胀特性也有助于扩大孔径，使大量分泌的液体，如血液、尿液，可以进入水凝胶结构。90%以上的纸尿裤、餐巾纸和其他卫生产品都是以丙烯酸或丙烯酰胺等丙烯酸酯为基础的合成聚合物，但是其具有一些明显的如毒性、非生物降解性、膨胀性、环境不友好性等[15,16]。随着亚麻纱高吸水树脂的发展，克服了传统合成水凝胶的局限性[15]。

Mendes B 等[16]介绍了具有pH 和盐溶液响应性的CMC 和HEC 基水凝胶。MendesB 等[16]评估了新开发的水凝胶在不同的pH 和盐浓度下的吸水能力和抗拉强度，并表明在中性pH（7.4）时吸水率较高，并且吸水率随着盐的金属离子电荷的降低而降低。此外，在丙酮存在下，通过相反转干燥技术在水凝胶中加入微孔结构，由于毛细管效应，水保持能力和溶胀动力增强[15]。利用无毒交联剂开发可生物降解、可再生和可回收的纤维素基水凝胶，以实现可回收性的SAP 的制备。DoenchI 等[17]提出将丙烯酸与KOH 中和，与壳聚糖混合，在紫外光固化下形成的高吸水性聚（丙烯酸）接枝壳聚糖水凝胶具有超强吸水能力。通过反向悬浮聚合法，以纤维素、丙烯酸和丙烯酰胺为单体制备的纤维素基SAP 具有耐湿性能和较高的吸水能力。此外Chen 等[18]提出了一种新的纤维素基水凝胶，该水凝胶由四元化纤维素(QC)和天然纤维素在溶液中化学交联而成，以克服机械性能差、生物相容性差以及与商用一次性纸尿裤中使用的现有高吸水树脂抗菌活性不足等固有弱点。

2.5 智能材料

由于纤维素基水凝胶的整体生物相容性、细胞和小分子的高存储容量和凝胶-水溶液界面的低界面张力，纤维素基水凝胶在智能器件的制造广受重视。纤维素颗粒及其衍生物和复合材料具有丰富的性质且兼具有环境友好性。纤维素的特性被应用于电响应电流变(ER)悬浮液[19]。含碳纳米管的纤维素复合粒子可作为导体应用于健康监测、智能纺织品、液体泄漏检测、应变传感器、热敏电阻、湿度或蒸汽传感器、应变传感器、生物传感器、化学传感器、电池、储能和超级电容器[20]。

水凝胶膜可以作为一种高度敏感的pH 响应纳米传感器，其具有较短的响应时间。被功能化水凝胶包覆的生物传感器可以通过产生信号来检测和记录有关浓度变化、特定官能团的信息，这一信号与含有有机和无机污染物的目标分析物的浓度成正比[21]。水凝胶的灵敏度取决于大量物理量，如温度、电压、pH、水中有机化合物的浓度和盐浓度[21～24]。刺激响应的水凝胶能够可逆地将化学能转化为机械能，这使得它们作为传感器应用的敏感材料非常有用。对此Guenther和Gerlac[22]进行了探索，用于测量基于水凝胶溶胀行为的传感器中使用的环境参数，包括修改光学布拉格光栅传感器中波长的全息衍射、石英晶体微天平在微重力传感器中的共振频率位移、微机械双层悬臂梁的弯曲、弯曲板在电容器及电感微机械谐振器和压阻压力传感器中的偏转[22]。

对pH 敏感水凝胶的溶胀性能由于聚合物分子链中所含的功能性酸性或碱性基团而各不相同。由于这些基团的解离和反离子的流入，水凝胶中离子的密度高于周围溶液中的离子密度，其导致渗透压和进入水凝胶的溶液通量以及溶胀性能的差异[23]。另外，电荷与聚合物链的相互作用和排斥也导致溶胀增加。除了pH 的灵敏度和化学成分外，信号的重现性和长期稳定性是成功实现传感器的最关键指标[24]。传感器的良好长期稳定性取决于水凝胶的稳定性。在更深的意义上，刺激反应的多层膜可以通过膨胀和收缩来改变它们的孔径以响应外部刺激。这些调节膜被设计成分离膜和传感器。近几年，Richter[24]发现纤维素基水凝胶在微流控和特殊成像系统中遵循这种设计原则。

3 总结和展望

纤维素基水凝胶是一种线性聚合物，因其独特的化学结构和其所具有的亲水基团能够吸收和保留巨大比例的水，从而具有多种物理性质。多功能物理化学性质的结合使水凝胶具有广泛的生物医学应用。本综述旨在关注纤维素基水凝胶及其衍生物在生物医学应用。鉴于纤维素基水凝胶具有的生物相容性、生物降解性等特性，纤维素基水凝胶有望成为生物医学工业中具有广阔前景的材料，将广泛应用于伤口敷料、组织工程和药物输送系统。然而这些研究也存在一定局限性，如结构不稳定、性能有待提高等问题，还需要进一步的探索与研究。