探索多囊卵巢综合征与白介素-6 的中西医研究进展

邓江艳，闫宏宇

(1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆维吾尔自治区中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

0 引言

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS) 是育龄期妇女常见疾病，排卵功能紊乱或丧失、高雄激素血症等是其主要特征，是较为常见的女性内分泌疾病。Stein 和Leventhal 在1935 年将这一疾病归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症，并称之为Stein-Leventhal 综合征(S-L 综合征)[1]。目前PCOS 发病率达5.61%，并呈现越来越年轻化的走势，PCOS 的病因尚不明确，临床表现多态性，具有高度异质性。

中医发展到目前没有提到多囊卵巢综合征的这一病名，但可以发现其临床表现与“闭经”、“月经后期”、“崩漏”、“不孕”、“癥瘕”等相关中医病名相似。《素问·上古天真论》曾介绍：女子十四岁天癸至，月经来潮的条件符合任脉通畅，太冲脉脉道气血旺盛，才有有孕育子嗣的可能，肾藏先天和后天之精，肾精化生为肾气，肾气可以主导天癸的来潮及盛衰，其中，天癸即月经，也就是主宰着月经的潮止。可见月经的产生与肾有着密不可分的关系。

中医病因病机论述有多种观点，徐冬艳[2]结合羊菊芬教授关于多囊卵巢综合征的研究，提出多囊卵巢综合征在中医病机上认为主要是脾肾阳虚为本，痰湿阻滞为标。李凤英[3]总结王琪教授关于多囊卵巢综合征在中医方面辩证论治的经验，认为病机是本为肾阳虚，在外体现为气滞湿阻，痰瘀互结。庞秋华[4]认为病机可概括为本为脾肾亏虚，标为痰湿内蕴、气滞血瘀。肖承棕[5]教授则同意病机是肾虚痰瘀的观点；王克华、王佳宁等[6][7]人人认为，多囊卵巢综合征患者有更大的情绪障碍，对生活满意度、性满意度下降。两者观点在中医学病因病机中都属于“肝郁”范畴。张玉珍等[8]学术观点提出治疗本病应该疏肝泻火或疏肝泻火化湿浊；《丹溪心法》有云：气血调和，则百病不生，若出现肝郁不舒，百病从生，所以大部分疾病病因都可以从肝郁治疗。中医学认为，构成人体及维持生命活动最基本的物质构成人体及维持生命活动最基本的物质是气，有研究发现[9]气滞血瘀多囊卵巢综合征在用加味桂枝茯苓汤治疗后，患者排卵率及妊娠率得到有效提高，实验提示气滞血瘀也是多囊的病因病机之一。

西医近年来，大部分研究[10]认为多囊卵巢综合征具有家族遗传性特点，归纳于多基因遗传性疾病中染色体共显性遗传的范畴。有研究表明[11]多囊卵巢综合征的病因与候选基因关系密切，比如胰岛素分泌中的基因，雌、孕、雄合成的相关激素及受体基因，雌、孕、雄合成的相关激素包括卵泡抑素基因有关；受体基因包括垂体促性腺激素分泌的LH 受体基因。多囊卵巢综合征目前公认此病的主要临床表现体现在三个方面：分别是高雄激素血症、胰岛素抑制以及改变LH/FSH 分泌，多囊卵巢综合征发生与这三个方面改变相关，能够改变这三个的病因均属于多囊卵巢综合征的病因范畴。

在上述论述中从中西医角度阐述多囊卵巢综合征病因，炎症通过间接影响上述病因，成为多囊卵巢综合征病因之一，白介素-6 属于炎症指标，是提示炎症发生的最重要指标之一，炎症通过影响激素水平，成为多囊卵巢综合征的相关病因之一。近年来，大量研究表明，多囊卵巢综合征患者的亚临床慢性炎性因子水平表现为异常升高，提示多囊卵巢综合征与炎症可能关系密切[12-13]，其中炎症因子中与多囊卵巢综合征最为密切相关指标表现为白介素-6。有研究表明多囊卵巢综合征(PCOS)患者的白介素-6 水平呈升高趋势或者隐性升高，2 型糖尿病(T2DM)和心血管疾病风险同时相对增加(CVD)，并通过走路步数观察白介素-6 减轻程度，来进一步评估多囊卵巢综合征缓解程度[14]。虽然白细胞介素-6(IL-6)与多囊卵巢综合征(PCOS)的关系已有报道，但结论存在争议[15]。下面从以下几个方面阐述白介素-6 与多囊卵巢综合征的关系。

1 白介素-6 升高对多囊卵巢综合征中性激素水平影响

Wang 等人[16]对多囊卵巢综合征患者的白介素-6 采集数据，结果显示：多囊卵巢综合征患者体内白介素-6 水平表现出异常增高，与健康对照组人群相比结果差异显著；血液是细胞因子转运的重要媒介，也是全身营养物质传递的媒介，将人体内各个组织、细胞的大多代谢物进入血液循环从而到达全身各处，作用于不同的靶器官。因此，白介素-6 的合成、分泌情况可以通过局部血液中白介素-6 水平的变化在一定程度上反映。Legro 等人[17]的研究则表明，多囊卵巢综合征患者血清白介素的升高与性激素水水平中促黄体生成素(LH)、总睾酮(T)、卵泡生成素(FSH)水平异常具有相关性。白介素-6 是由多种免疫细胞分泌的致炎症因子之一，主要通过自分泌或者旁分泌的方式对局部产生作用，具有广泛的生物学活性。当机体发生急性感染或者其他感染时白介素-6 水平会显著增高，但出现慢性炎症时，机体也会表现出一定程度的白介素-6 水平增高。2018 年张万莉与王开碧学者在一文中提到，分别观察Thl、Th2 平衡与性性腺激素是否存在相关性研究中发现：设置观察组为高雄激素血症患者，设置对照组为非高雄激素血症患者。对照组中E2 水平与Thl/Th2 呈正相关，观察组中患者的T 与Thl/Th2 关系与对照组呈现相反趋势，观察组中患者的E2 水平则与对照组呈现相同趋势。上述三组数据表明Th l/Th2 平衡会影响女性性激素水平，最主要表现为多囊卵巢综合征患者Thl/Th2 水平平衡与E2、T 等相关性激素水平可相互影响，表现为E2、T 水平上升后，机体免疫应答反应逐渐偏移向Thl 细胞因子。综上所述，多囊卵巢综合征患者的免疫反应功能与其性激素表达具有相关性研究。在“达英-35 联合克罗米芬对多囊卵巢综合征疗效及炎症因子影响”一文中黄晓晖学者通过比较单用克罗米芬与达英-35联合克罗米芬治疗前、后白介素-6(IL-6)等相关炎症指标水平情况，再结合两组实验患者抽取的卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)等性激素水平改善情况，结果显示治疗后两组患者相对于治疗前白介素-6 等相关炎症指标降低，机体炎症反应较前改善，其中两药联合改善更显著；性激素水平方面，治疗后患者相对于治疗前FSH、LH 等性激素水平均降低，卵巢功能较前得到改善，也显示出了两药联合方案较大优势；本文还对治疗前后的临床疗效进行观察：观察组总有效率为95.12%，高于对照组的80.49%，提示其显著疗效。同时，黄晓晖在“达英-35 联合克罗米芬对多囊卵巢综合征疗效及炎症因子影响”一文中认为白介素-6 在机体联级炎症反应中发挥着重要作用，参与细胞凋亡、增殖与炎症的调节，证明了白介素-6 可能是与卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)等相关性激素水平相关。

2 白介素-6 对多囊卵巢综合征糖脂代谢及胰岛素抵抗的影响

在“甲双胍联合利拉鲁肽对多囊卵巢大鼠炎性因子及性激素水平的影响”一文中，其作者通过对比治疗前后胰岛素抵抗、雄激素分泌情况及卵巢多囊样改变等相关因素：得出治疗后LH、LH/FSH 水平均较治疗前有所降低，FSH 水平升高，认为激素紊乱原因由炎性反应引导，多囊卵巢综合征的出现及胰岛素抵抗的增高与炎症反应诱发相关，此外作者还认为患者如果能够进行运用抗炎药物干预治疗能很好的纠正激素水平紊乱状态、糖脂代谢及胰岛素抵抗[18]。

3 白介素-6 升高对卵巢功能的影响

研究发现，白介素-6 还可以通过影响抗缪勒激素水平来进一步对多囊卵巢综合征的卵巢功能产生影响。近年来，大量研究进展表明多囊卵巢综合征与抗缪勒激素水平和白介素-6 可能存在相关关系，但抗缪勒激素与白介素-6 之间存在什么相关关系，尚且缺乏临床相关研究证据，在此仅进行以下相关研究进展的探讨。有学者通过利用减轻辐射从而诱导炎症反应，改变白介素-1、白介素-6、TNF-α 浓度，发现血清抗缪勒激素浓度显著升高，阴道涂片未见周期异常；对卵巢进行病理切片发现：保留更多生长卵泡数，其中卵巢病理切片中差异显著是初级卵泡和原始卵泡，可能解释为前者对辐射更为敏感，前者能够减轻相当部分的卵巢辐射损伤。结合上述研究中炎症因子的改变及卵巢储备功能改变情况，我们可以认为，通过抑制炎症反应，发现可以减轻卵巢储备功能的损伤，改善卵巢的储备功能[19]。在季沈杰关于“卵巢子宫内膜异位症女性AMH 与免疫水平的研究”一文中表明白介素-6是参与造血、免疫应答的调节及炎性等反应的细胞因子，白介素-6 可以活化T 细胞，使B 细胞前体成为产生抗体的细胞，从而促进原始骨髓源细胞的生长和分化，自然杀伤细胞的裂解功能也随之增强，并在内分泌及免疫系统中起到重要作用，得出结论EMT 患者机体抗缪勒激素水平随年龄增长逐渐下降，免疫调节细胞Thl7 及Treg 存在紊乱现象[20]。

4 炎症因子与子宫内膜细胞相关性研究

研究通过回顾性收集病例，将超重或肥胖的正常人群作为对照组，将多囊卵巢综合征患者作为实验组进行比对时发现，在实验组人群的子宫内膜上皮细胞、间质干细胞和基质成纤维细胞中，炎症相关基因(子宫内膜上皮细胞中CCL2、ORM1、IL-6、TNFAIP6、TNF 等，基质成纤维细胞中CCL2、C4A/B、TNAIFP3、ICAM1 等，间质干细胞中ICAM1、IL-8 等)的表达上升不尽相同。除外发现，间质干细胞中2 组最显著表达差异的基因就是与炎症通路相关的基因[21]。另外有关于研究子宫内膜文章中提到，同时经过孕激素及雌激素的周期性处理后的实验组，与正常组比较发现，部分多囊卵巢综合征患者子宫内膜间质成纤维细胞出现蜕膜化迟缓，而这部分多囊卵巢综合征患者白介素-8、白介素-6、MCP1、正常T 细胞表达分泌的调节活化蛋白(regulated upon activation normal T cell expressedand secreted，RANTES)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)分泌水平与正常组相比有所增高，表明了多囊卵巢综合征患者子宫内膜稳态与免疫效应的相关性[22]。

5 中医上有关两者的认识

白介素-6 在西医观点上属于炎症一种类型，在治疗炎症方面，中医有相关理论研究值得参考，疗效也取得了突破性进展，与中医中阴阳理论关系是密不可分的。陈绍宏教授作为中医急症学家，他根据实践临床经验提出治疗急性炎症可以采用“清热、解毒”作为指导理念，治疗慢性炎症可以运用“扶持正气抗击外邪、软坚散结、活血化瘀”，并在临床试验中取得可见效果。通过陈绍宏教授的实践经验发现多囊卵巢综合征与白介素-6 关系密切，其发病主要病机是本虚标实。

综上所述，白介素-6 水平与生殖生育息息相关，通过降低白介素-6 达到改变性激素水平及子宫内膜稳态与免疫效应，来逆转多囊，还可以影响抗缪勒激素，改善卵巢功能，减轻临床症状从而为不孕提供机会。同时，白介素-6 水平降低，可以减轻糖脂代谢及胰岛素抵抗，减轻多囊病人体重、控制糖尿病进展。

6 结论

目前实验表明白介素-6 在卵巢功能、糖脂代谢及胰岛素抵抗及性激素水平均有相关探讨，与相比多囊卵巢综合征的患者体内白介素-6 水平差异显著，发现通过抑制白介素-6水平可对改善多囊卵巢综合征患者临床结局。白介素-6 的具体作用可以为多囊卵巢综合征的诊断、治疗提供相关思路，并对多囊卵巢综合征的发生发展及预防起到积极干预。