化疗所致恶心呕吐的药物应用研究进展

沐宇，彭瑞，王威，石祥奎

(徐州市妇幼保健院，江苏 徐州 221000)

0 引言

恶性肿瘤的治疗方式包括手术、化疗、放疗、生物靶向治疗等手段，现阶段，化疗仍然是恶性肿瘤治疗的主要方式。化疗所致恶心呕吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)是化疗最常见的不良反应之一[1]。研究显示，如果化疗时不给予止吐药，80%以上的患者会出现CINV[2]。CINV常常令患者难以承受，患者出现水、电解质紊乱，营养失调，甚至还会有焦虑、恐惧等精神症状，导致患者对治疗的恐惧感增加、依从性下降，加重化疗负担，严重时不得不终止化疗[3]。近年来，对于CINV 的机制研究和临床治疗取得了长足的进步，本文就CINV 的药物防治进展综述如下。

1 CINV 分类

CINV 可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种[4]。急性CINV 一般指给药后数分钟至数小时出现，5-6 小时症状最剧烈，多在24 小时内缓解。延迟性CINV 则出现在给药24 小时后，持续数天，常见于顺铂、环磷酰胺和阿霉素等高致吐风险化疗后。预期性CINV 是指患者在上次化疗时出现恶心呕吐而未能理想控制，在下次化疗给药前出现恶心呕吐症状(以恶心为主)，表现为一种条件反射，常伴焦虑、抑郁等精神症状，多见于年轻患者。爆发性CINV 是指虽然化疗前给予患者预防性止吐治疗，但仍出现严重的恶心呕吐并需要进行“解救性治疗”。难治性CINV 是指既往化疗中止吐治疗失败，在下次化疗中仍出现恶心呕吐。

2 CINV 发病机制

CINV 的发病机制非常复杂，目前尚未阐明，业内学者普遍认为CINV 的产生过程是脑干后区的催吐中枢和脑干小细胞性网状结构的呕吐中枢共同调节的结果[5]。药物进入体内后经过肠黏膜或通过血液循环作用于肠道嗜铬细胞，通过释放神经递质，刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，直接刺激脑干呕吐中枢，调整食管运动和腹肌运动，增加唾液分泌，导致恶心呕吐。参与形成CINV 的神经递质中最重要的是5-羟色胺(5-HT)、P 物质等。研究发现，5-HT 在急性CINV 中发挥重要作用，5-HT 受体广泛存在于迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中[6]。P 物质属于激肽家族的调节多肽，与神经激肽(Neurokinin, NK)受体结合并发挥作用，是延迟性CINV 的主要发生机制。化疗通常会引起相关的细胞损伤并释放炎症因子，这一作用过程在延迟性CINV 中也发挥重要作用。

3 药物治疗

3.1 多巴胺受体拮抗剂

上世纪70 年代，以甲氧氯普胺为代表的多巴胺受体拮抗剂问世，是最早应用于临床的止吐药，成为CINV 治疗的基石[7]。甲氧氯普胺通过抑制CTZ 的多巴胺受体而提高CTZ 的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用[8]。此外，甲氧氯普胺还能够促进胃及上部肠段的运动，抑制胃-食道反流，增强镇吐效应。这些药物副反应较多，累及系统损害主要为全身性、皮肤及其附件系统、胃肠系统等，不良反应主要为锥体外系反应和迟发型运动障碍，可引起过敏性休克等严重不良反应，甚至致死[9]。因此目前临床上很少有患者单独应用甲氧氯普胺止吐，常与多潘立酮、地塞米松、格拉司琼、昂丹司琼等联合用于迟发性CINV 及使用低度致吐风险化疗药物时CINV 的防治[10-12]。

3.2 5-羟色胺3 受体拮抗剂

目前，5- 羟色胺3(5-HT3) 受体拮抗剂已广泛用于CINV 的预防和治疗，并且取得了较为满意的疗效。第1代5-HT3 受体拮抗剂包括格拉司琼(Granisetron)、多拉司琼(Dolasetron)、托烷司琼(Tropisetro)、阿扎司琼(Azasetron)、昂丹司琼(Ondansetron)等。研究显示第1 代5-HT3 受体拮抗剂各药品间的疗效并无明显差异[13]。其中多拉司琼的半衰期＜10min，完全转化为氢化多拉司琼，体内代谢主要与肝药酶CYP 相关。格拉司琼包括注射剂型和口服剂型，口服剂型存在首关效应，但吸收完全，体内经肝代谢清除。托烷司琼的半衰期约为8h，其代谢与CYP2D6 酶有关，经尿液排出体外。第2 代5-HT3 受体拮抗剂以帕洛诺司琼(PaIonosetro)为代表，作用强度更大且半衰期长达40h，作用时间明显延长[14]。在预防延迟性CINV 及中、高度致吐风险药物所致CINV 的效果显著优于第1 代5-HT3 受体拮抗剂[15]。5-HT3 受体拮抗剂也存在一些不良反应，主要有轻度头痛，无临床症状的转氨酶升高、便秘等。此外，格拉司琼、多拉司琼和昂丹司琼具有心脏毒性，可引发心律失常，因此在给予化疗患者此类药物时应充分考虑患者的心脏功能和心血管疾病[16]。由于此类药物存在受体饱和性，故应用过程中不可超剂量或两种5-HT3 受体拮抗剂联合使用，不但不能增强疗效，反而会增加不良反应的发生率[17]。

3.3 神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂

P 物质作为一种神经肽，存在于细神经纤维内，当神经受到刺激后，P 物质可与神经激肽1(Neurokinin-1, NK-1)受体结合而引起CINV。NK-1 受体拮抗剂主要包括阿瑞匹坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦等，通过与NK-1 受体结合来阻断P 物质的作用。阿瑞吡坦是2003 年美国FDA 批准上市的第一个NK-1 受体拮抗剂，阿瑞吡坦在体内作用时间较长，对各类型的CINV 尤其是对迟发性CINV 有明显的效果，同时阿瑞吡坦对其他治疗CINV 的药物(如多巴胺受体拮抗剂、5 HT3 受体拮抗剂)的作用位点竞争性拮抗很弱。研究显示，阿瑞吡坦用于延迟性CINV 的完全缓解率为75%，若与5-HT3 受体拮抗剂联合使用效果更佳[18]。相关研究表明，在顺铂化疗中给予阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松，可有效预防患者接受顺铂引起的呕吐，提高生活质量[19]。《NCCN 临床实践指南：止吐》指出，接受高度致吐风险化疗的患者可采用含阿瑞吡坦的联合止吐方案[20-22]。一项大型Mata 分析显示，阿瑞吡坦能够进一步减少急性呕吐的发生，但对急性恶心的效果不明显，同时，接受顺铂化疗的患者止吐效果优于接受蒽环类联合环磷酰胺化疗的患者，提示临床选择阿瑞吡坦治疗时需兼顾患者的化疗方案，优先用于以铂类药物为基础的化疗方案[23]。

3.4 皮质类固醇激素

地塞米松(Dexamethasone)属于长效糖皮质激素，被作为预防CINV 的基础用药[24]。地塞米松止吐机制尚未明确，其属于非特异性抗呕吐药物，与5-HT3 受体拮抗剂联合使用，可明显加强后者的止吐效果，CINV 的完全控制率可达80%以上。多国指南均建议采取地塞米松、5-HT3 受体拮抗剂及NK-1 受体拮抗剂三药联合方案防治高致吐风险化疗药物引起的CINV[4,13,25-26]。需要注意的是，地塞米松为代谢酶CYP3A4 的底物，若患者同时使用NK-1 抑制剂阿瑞吡坦(剂量依赖性CYP3A4 抑制剂)时应予以警惕，及时调整药物剂量，规避药物不良反应。

3.5 止吐辅助药及中药

苯海拉明、异丙嗪等H1 受体阻滞剂与H1 受体结合，对CINV 有一定的疗效[27-28]。奥美拉唑、泮托拉唑等质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，从而对于CINV 的治疗有一定的辅助效果[29]。研究显示，小剂量奥氮平与帕洛诺司琼、地塞米松联合应用对于防治高致吐化疗方案致CINV 的疗效较好，爆发性CINV 的发生率较低[30-32]。此外，地西泮、吗啡等通过拮抗阿片受体也可用于CINV 的防治，但应用较少。中医中药疗法对于CINV 也有一定的疗效，中医认为CINV 主要与脾虚湿困、胃气上逆有关，治疗应以健脾益气、和中降逆为治则，包括内治法和外治法。内治法主要以汤药为主，有研究显示高良姜和生姜具有温中散寒、降逆止呕之功效，合用止吐效果优于甲氧氯普胺[33]。Meta 分析显示中药方剂香砂六君子汤在CINV 的治疗中效果优于昂丹司琼/格拉司琼。邹晓瑜[34]发现吴茱萸汤加味能够缓解顺铂化疗所致的迟发性呕吐。陈娟等[35]在一项包含91 例患者的随机对照研究中发现小半夏加茯苓汤对于化疗所致的迟发性呕吐有显著疗效。张绍文等[36]将小柴胡汤合蒿芩清胆汤联合昂丹司琼用于肺癌化疗患者，能够显著改善患者食欲、减少恶心呕吐的发生率。外治法包括针灸、穴位贴敷等方法。崔德利等[37]在铂类药物化疗的患者中发现，艾灸联合格拉司琼能够有效缓解患者的便秘和食欲减退症状，提高食欲和生活质量。钟志光等[38]在一项肺癌化疗的研究中，实验组采用采用四花穴隔姜灸治疗，发现对患者化疗后KPS、QOL 评分的改善情况优于常规组，具有较高的临床推广价值。然而这些中医药疗法的应用范围还较小，尚需大规模的临床试验进一步证实[39-40]。

4 小结

CINV 作为化疗常见的不良反应，不仅严重影响患者身心，更是患者对化疗产生恐惧感，不利于治疗方案的顺利实施，部分患者甚至中断和拒绝治疗。5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松在防治CINV 的过程中应用较为广泛，多药联用在CINV 的治疗实践中也取得了良好的效果，但多药联用时不可忽视药物间相互作用。中医药是中华民族的瑰宝，由于其独特的诊疗体系，辨证论治，因人而异，尤其是在迟发性呕吐上有其独特的优势。同时，中西医联合应用有望在同时防治急性和延迟性恶心呕吐中取得优秀效果。对于止吐药的选择仍需要更多的循证医学证据，进一步规范化，以期达到使肿瘤患者更多获益的最终目标。