肝癌微血管癌栓术前诊断的研究进展

王云丰，田大广

（昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科一病区，云南 昆明）

关键字：肝细胞肝癌；微血管侵袭；术后复发；进展

0 引言

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是全球上升最快的癌症相关死亡原因。其中手术切除、肝移植以及消融（射频及微波消融）是确定的治疗方法，接受根治性手术切除的患者中5 年复发率为高达70%[1]。研究表明，血管侵袭的存在是早期HCC 复发和预后的重要决定因素[2]。血管侵袭分为微观和宏观两类。后者由大体组织评估或影像学检查确定，而微血管侵袭(microvascular invasion，MVI)由肿瘤和周围肝组织的组织学评估确定。MVI 表现为门静脉系统和肝静脉系统中恶性细胞的小血栓。MVI 已被广泛证明是HCC早期复发的预测因子，与较高的复发率相关。因为MVI 的诊断只有术后行病理检查才可明确，所以MVI 的重要性经常会被忽视，故术前预测MVI 对于在肝移植和肝切除术前是必要的，这可能改善总体生存率。本文总结了最近关于MVI 术前预测的相关指标。

1 影像学上预测MVI

超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）上的清除率，根据清除的开始时间，对四种清除模式进行了分类：快速、门户、延迟和缓慢。快速清除中存在两个或两个以上肿瘤和或肿瘤大小≥5cm 被确定为微血管入侵的独立术前预测器，并CEUS 在肿瘤分化方面上亦有一定有效性，分化良好HCC 与其他HCC 中的灵敏度、特异性和准确性分别为98%、78%和96%。因此，CEUS 的清除率在识别具有良好分化的HCC 患者方面可能发挥作用。

肝脏的增强CT 预测了MVI。研究发现在CT 表现中肿瘤边缘不规则性以及肿瘤包膜不完整是预测MVI 的重要指标[3]，可识别88% 以上的MVI 阳性病例，特异性为76.8%-79.2%。在计算断层扫描（CT）中，通过测量肿瘤和正常肝组织中的肝动脉血流、门静脉血流和灌注指数可预测MVI,其中灵敏度可达77.8%；特异性高达86.8%。

术前弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可预测肝细胞肝癌的MVI，通过测量了肿瘤的均值和最小表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来预测。在一项术前MR 图像回顾性分析318 例经手术病理证实的HCC 患者中，发现最小ADC（Min ADC）在预测MVI 时显示出62.56%的灵敏度和65.42%的特异性，而平均ADC 提供了79.15%的灵敏度和特异性50.47%，Min ADC 与平均ADC 之间在MVI 预测中的诊断性能无显着差异。然而在其他研究中证实均值和最小ADC 值与病理等级呈负相关[4]，故DWI 术前可提供预测HCC MVI 的定量参数。

近来一项前瞻性的研究评估扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在预测MVI 和HCC 组织学等级的诊断功效[4]，研究结果发现DKI 衍生的平均表观峰度系数（mean apparent kurtosis coefficient，MK）值优于传统的ADC 值，用于预测HCC 的MVI 和组织学等级，并且与肿瘤早期复发的风险增加有关。其中当高均峰度值与不规则圆周增强相结合时亦是HCC 中MVI 的潜在预测性生物标志物[5]。

体内非相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）扩散加权成像测定真实扩散系数（D 值），IVIM 直方图分析可用于预测MVI。D 值的第5 个百分位数对于预测HCC 的MVI 有重要意义。在术前IVIM DW 成像中肿瘤呈不规则形状和D 值是MVI 的独立预测变量。结合形状不规则和D 值两个因素，在预测MVI 中可获得94.4%的灵敏度和63.6%的特异性。

增强MRI 可预测MVI，在增强MRI 上观察到肿瘤呈环状、不规则和瘤周强化可以作为MVI 的术前预测的一种方法。Kim Ka 等研究发现增强MRI 预测MVI 特异度38.3%；灵敏度高达93.2%。

术前高氧酸增强型MR 成像通过观察动脉内增强，肿瘤边缘不平滑，胆汁低强度在一定程度上可预测HCC 中的MVI，术前呈像预测MVI，特异性大于90%，其中成像检测到肿瘤内脂肪可能与HCC 的MVI 风险呈负相关[6]。

此外，有研究报道18F-FDG PET/CT 摄取增加可预测MVI，18F-FDG。其次在18F-FDG 中发现肿瘤边缘不平滑在一定程度上可预测MVI[7]。

2 血清指标预测MVI

Min JH 等已经证明，高血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是与HCC 中MVI 存在相关的重要标记物。其中特别是AFP 水平超过400 ng/ml 与MVI 显著相关。肝癌分泌一种异常凝血酶原，研究发现PIVKA-II 水平>90 m AU/ml 是MVI 的独立预测变量，高PIVKA-II 组织表达与MVI 的存在显著相关。当PIVKA-II 免疫染色与PIVKA-II 血清水平结合时，MVI 诊断的敏感性和特异性分别从70% 提高到87% 和63% 至90%。Liu 等[8]研究发现血清miR-125b 可用于预测HCC 患者的MVI，对miR-125b 进行定量，其特异性51.32%，灵敏度87.50%，几乎等于AFP 和肿瘤大小组合建立预测。

凝血酶原脱-γ-羧基凝血酶原（desgamma carboxy prothrombin，DCP）血清水平是一种MVI 预测变量，MVI预测系统灵敏度为75%，特异性为85%。

高ciRS-7 的表达与MVI 关系密切[9]，ciRS-7 可能是肝MVI 的生物标志物。FoxM1 和KIAA0101 在HCC 中与MVI 进行了提升，在一定程度可预测MVI。

低水平的白蛋白、较高的血小板与淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是HCC 中MVI 的独立预测因子。检测的HBV DNA 复制量可预测MVI，同时HBV DNA 复制水平是HCC MVI 形成的独立危险因素，抗乙肝病毒治疗对MVI 的形成具有抑制作用，且手术前HBV DNA2000 IU/ml 或以上与无病生存和整体存活率有显著关联[10]。

3 综合预测MVI

从上可见，单独从血清或影像学预测MVI 有一定的局限，近来有研究结合影像及血清的相关指标来预测MVI。

Shirabe 等[11]的MVI 评分系统，包括肿瘤大小、血清DCP 水平和正电子发射断层扫描值上的标准化吸量值（SUV max）最大值，当肿瘤大小为3.6cm、SUV max 为4.2及血清DCP 水平为101 m AU/ml 时，获得最大灵敏度和特异性，可精确预测MVI。

米兰临床评分系统可很好的预测MVI，它结合了血清及影像学的资料[12]，包括AFP、DCP、肿瘤大小和Gd-EOB-DTPA 增 强MRI，其中研 究发现AFP >95ng/ml，DCP>55 m AU/ml，肿瘤大小>2.8cm 以及Gd-EOB-DTPA增强MRI 中的肿瘤边缘不光滑可更好的预测MVI。

4 小结

目前尚无术前无创检测MVI 的方法，这限制了其在临床应用指导治疗。多个研究小组正在研究MVI 检测的血清学和放射学技术，尽管大多数提出的方法无法用于主流临床应用，希望不久的将来会有一种可靠的MVI 检测方法用于临床指导治疗。