药物不良反应与人类白细胞抗原的相关性研究进展

熊应玲，张洪斌，杨清青

（1 荆门市第一人民医院血液风湿科，湖北 荆门；2 荆门市掇刀人民医院内科，湖北 荆门；3 武汉市第八医院内科，湖北 武汉）

0 引言

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关或意外的有害反应。ADR 增加了患者用药过程中非疾病因素导致的发病率和病死率。伴随药品种类日益增多，其发生率和致死率也逐年增加[1,2]。随着人类基因和药物基因组学的研究，发现ADR 与人类白细胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）相关。HLA 基因是人类基因组中主要免疫相关基因，与多种疾病相关，且有种族特异性。本文归纳ADR、HLA的定义和分类，以及各种药物与各种HLA 基因的关系综述成文，以提高医药工作者对HLA 与ADR 的认识。

1 药物不良反应

药物过敏反应可分为6 个不同的类型，其中，A 型发病是基于药物遗传学，可预测，占药物不良反应的80%，常引起肝功能、肾功能及凝血功能障碍。B 型是基于患者的遗传和免疫反应性，不可预测，常导致高死亡率。B 型因参与的主要细胞不同而出现不同的临床表现，其中主要由B 细胞参与的。T 细胞介导的迟发型超敏反应，临床表现不一。

2 HLA 等位基因

HLA 复合物是人体决定基因易感性和调控特异性免疫应答的主要系统。位于第6 号染色体短臂6p21.3 区，可分为三个亚区，即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。MHC Ⅰ，被CD8+T细胞识别，主要由三个基因组成，即HLA-A、HLA-B 和HLA-C，编码他们的同名蛋白。MHC Ⅱ，被CD4+T 细胞识别，由六个基因组成，即HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA 和HLA-DRB1。MHC Ⅲ位于Ⅰ类基因和Ⅱ类基因之间，包括补体和细胞因子，如补体B 因子（complement B factor，CFB）、肿瘤坏死因子家族基因及21 羟化酶基因（CYP21）等。目前已发现HLA 基因尤其是HLA-B，与药物不良反应具有明显的相关性，且有明显的种族特异性[3,4]。

3 药物不良反应与HLA 基因

3.1 别嘌呤醇与HLA-B5801

别嘌呤醇主要用于治疗痛风和高尿酸血症。在初次口服别嘌呤醇的患者中，每年有0.4%的患者会发生过敏反应，其中半数以上患者需住院治疗[5]，而这些住院患者存在相当高的死亡率，约为0.39%。研究表明，在汉族人中，HLA-B5801 基因可作为别嘌呤醇所诱导的严重皮肤不良反应的基因标记[6，7]。这种相关性，相继在其他人群中得到验证。

3.2 阿巴卡韦和HLA-B5701

阿巴卡韦是一种核苷酸逆转录酶抑制物，用于治疗免疫缺陷病毒感染（human immunodeficiency virus，HIV）患者，其中有5%-8%的患者在治疗开始的2-6 周会发生不良反应。呼吸道症状发生在30%左右，极少数患者可引起更严重的反应[3]。研究认为，药物或者其代谢产物与HLA 多肽形成复合物，通过X 线晶体成像和结构分析分析了阿巴卡韦-抗原-HLAB5701 复合物，这些研究发现HLA-B5701 分子抗原结合槽的化学结构发生了改变，使新的抗原能够活化T 细胞，释放炎症因子，诱导过敏反应。

3.3 抗生素诱导的药物性肝炎与DRB1＊15:01-DRB5＊01:01-DQB1＊06:02 和HLA-B5701

阿莫西林克拉维酸钾（AC）可引起药物性肝炎，患病者的住院率达到10%-13%。Hautekeete 等[8]首次报道了欧洲人中AC 诱导的药物性肝炎与HLA 的相关性,与健康对照组相比，作者在AC 诱导的药物性肝炎患者中发现了DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02 单倍体。最近的一项研究通过对201 名患者执行全基因组关联分析研究（genome wide association analysis，GWAS），再次确认了AC 诱导的药物性肝炎与DRB1*15:01 基因之间存在相关性。氟氯西林广泛用于葡萄球菌感染的治疗，也是引起药物性肝炎的常见原因。研究表明，氟氯西林诱导的药物性肝炎与HLA-B5701 之间存在紧密关联[9]。

3.4 卡马西平和奥卡西平药物反应与HLA-B-15:02、HLA-A-31:01 的相关性

卡马西平主要用于治疗癫痫、三叉神经痛和躁郁症。有学者发现，在服用卡马西平患者引起SJS/TEN 不良反应的患者中，HLA-B-15:02 基因表达较高。研究发现，7.7% 的患者HLA-B-15:02 阳性,这些患者建议选择其它药物代替治疗。结果出现皮肤受累的现象明显降低[10]。在HLA-B-15:02 基因携带率相对较低的人群中，HLA-A-31:01 基因与卡马西平诱导的药物反应具有显著的相关性。

奥卡西平与卡马西平相比，其所引起的药物不良反应比较轻，几乎不会导致患者死亡。因此，常作为卡马西平的备选药。有学者发现HLA-B-15:02 与SJS/TEN 存在显著的相关性。结果表明，尽管奥卡西平的药物不良反应较卡马西平轻，但是，对于HLA-B-15:02 携带率较高的患者[11]，建议做基因筛查试验。

3.5 奈韦拉平与HLA-C04:01、HLA-DRB101:01、DRB101:02、HLA-C08-B14 基因

奈韦拉平治疗HIV 患者,约5%出现了药物不良反应。在非洲、亚洲和欧洲人口中，奈拉韦平导致的DRESS 和SJS/TEN 不良反应中，患者携带有相同的HLA-C04:01 风险等位基因。但是HLA 风险基因与DRESS 的相关性，具有种族差异。HLA-DRB101:01 和DRB101:02 基因与非洲、亚洲和欧洲药物不良反应中的肝脏相关，HLA-C08-B14与白种人嗜酸性粒细胞相关。

3.6 抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏症和HLA-B38:02、HLA-DRB1 08:03

抗甲状 腺药物(antithyroid drugs，ATDs) 是Graves病(Graves disease，GD)的基础治疗药，据报道ATDs 可引起的粒细胞缺乏症，很可能会危及患者的生命。Chen 等[12]发现了抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏症与HLA 基因间的遗传联系。首先，他们对GD 患者中出现粒细胞缺乏的患者进行了HLA 基因中的6 个经典的基因座位分型。结果ATD 诱导的粒细胞缺乏与HLA-B38:02 和HLA-DRB1 08:03 具有显著的相关性。

4 小结

HLA 基因在药物不良反应中发挥重要作用，大多数与HLA 相关的药物不良反应都具有种族特征特异性，这可能是由于不同群体间HLA 等位基因携带率不同。HLA 相关的药物反应除了具有种族特异性，本研究还发现：（1）同一个基因座位会引起的不同的药物不良反应；（2）不同的基因座位会导致相似的药物不良反应。

对许多HLA 等位基因来说，与药物不良反应的联系仅仅是通过流行病学研究确定的。然而，了解其发病的潜在的免疫机制，在分子水平上消除或拮抗致敏及致敏过程的中介因素，矫正特异质患者的异常基因，在基因水平上达到对这类疾病的根治，成为今后的主要研究方向。

综上所述，HLA 等位基因参与药物不良反应的发生，理解两者之间的相互作用，在每个患者用药前进行相关基因型的检测，依据患者的基因型优化给药方案，可以确保药物管理的有效性和安全性。