TACE联合阿帕替尼治疗肝细胞肝癌的效果及对血压水平的影响*

何苗 曹佐锋 涂福平

肝细胞癌是全球癌症相关死亡最常见原因之一，全世界每年约有60 多万新发病例[1]。外科手术作为治疗肝细胞癌的首选方式，但多数患者由于癌症中晚期、病灶位置特殊、肝功能储备差或手术风险高等多种因素无法接受手术治疗。经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗可通过微导管将化疗药与栓塞剂混合后注入病灶血管，阻断病灶血供，同时进行局部化疗，进而达到双重治疗目的，但大量研究证明TACE 治疗后病灶易反复发作[2-4]。现多采用以TACE 为中心联合疗法，即TACE 与阿帕替尼联合应用。阿帕替尼可对肿瘤血管生长产生抑制作用，阻止TACE 后肿瘤血管再生，降低复发率，实现补充治疗残余病灶目的。本文主要探讨TACE 联合阿帕替尼治疗肝细胞肝癌的效果及对血压水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年12 月-2020 年6 月在本院肿瘤科住院的100 例肝细胞肝癌。（1）纳入标准：①既往无高血压或有高血压病史，但血压得到稳定控制；②既往未使用过其他靶向药物且适合服用阿帕替尼；③巴塞罗那肝癌分期为B 或C，卡氏功能状态（KPS）评分高于60 分，该项评分越高，患者越能忍受治疗不良反应；肝功能分级为A、B级；④外科手术治疗的首诊患者。（2）排除标准：①心、肾等主要器官功能存在明显功能性障碍，肝功能失代偿；②对本文中所使用药物存在过敏史；③有精神病史、严重智能障碍、认知功能障碍；④妊娠或哺乳期患者。按照入院顺序分为对照组与观察组，各50 例。患者及其家属均知情并同意签署知情同意书，经医院伦理学委员会批准。

1.2 方法 100 例患者均于术前接受昂丹司琼[生产厂家：福安药业集团宁波天衡制药有限公司（原宁波天衡药业股份有限公司），批准文号：国药准字H10960146，规格：4 mg（按C18H19N3O 计）]止吐，8 mg/次，连用5 d。（1）对照组仅接受TACE治疗，采用改良Seldinger 穿刺法于皮-股动脉实施穿刺，穿刺成功后向其中插入导管，通过肝动脉造影详细了解肝肿瘤大小、范围等情况，依据患者耐受程度、病情需要确定栓塞剂使用剂量。于肿瘤供血血管中置入导管，注入适量氟尿嘧啶注射液（生产厂家：天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020959，规格：10 mL∶0.25 g）、注射用盐酸多柔比星（生产厂家：瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字H33021980，规格：10 mg），碘油具有栓塞剂、载体双重功能，需将其0.1 mg 与化疗药物混匀后注入，之后结合患者生理与病情变化情况选择栓塞微球辅助栓塞。（2）观察组在对照组基础上联合甲磺酸阿帕替尼[生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140105，规格：0.425 g（以阿帕替尼计）]治疗，首次TACE治疗4 d 后叮嘱患者开始用药，口服，500 mg/d，连续服用1～2 周。2 周后评估患者耐受情况，根据评估结果适当调整用药剂量，具体为：（1）当患者耐受良好或出现的不良反应轻微，则保持原剂量；（2）当患者出现明显不良反应时，减少用药剂量为250 mg/d，观察或暂时停药观察，但停药时间需低于1 个月，当患者不良反应消失或降级时可恢复原剂量。在开始下一周期TACE 治疗前4 d 时停止服药，完成TACE 术完成后再次重复以上用药流程。

1.3 观察指标与评价标准 （1）疾病控制率。完全缓解（CR）：治疗后患者靶病灶均无动脉期增强，未出现新病灶；部分缓解（PR）：治疗后靶病灶增强扫描动脉期直径缩小程度＞30%；疾病进展（PD）：与原始直径相比较，动脉增强期目标病灶显影直径增大程度＞20%，或出现了新的肿瘤病灶；疾病稳定（SD）：病情进展程度在PR、PD 之间。疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）实验室指标，分别于治疗前、治疗后1 个月测量患者血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。（3）分别于治疗前、治疗后1 个月测量血压水平。（4）不良反应发生情况包括：恶心、发热、腹痛、尿潴留、皮肤瘙痒，于术后1 个月评估。

1.4 统计学处理 采用SPSS10.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男28 例，女22 例；年龄28～79 岁，平均（52.67±8.95）岁。观察组男31 例，女19 例；年龄25～76 岁，平均（53.79±10.05）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组病情控制率为72.00%，高于对照组的32.00%，差异有统计学意义（χ2=16.026，P=0.000），见表1。

2.3 两组治疗前后实验室指标比较 治疗前，两组各实验指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组VEGF、MMP-9 水平均降低，且观察组VEGF、MMP-9 水平均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血压水平 治疗前，两组血压水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组舒张压、收缩压均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.041，P=0.840）。见表4。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

表2 两组治疗前后实验室指标比较[ng/mL，（±s）]

表2 两组治疗前后实验室指标比较[ng/mL，（±s）]

表3 两组治疗前后血压水平[mm Hg，（±s）]

表3 两组治疗前后血压水平[mm Hg，（±s）]

表4 两组不良反应发生情况比较 例（%）

3 讨论

肝细胞肝癌属于临床常见消化系统肿瘤，具有高发病率、病情进展快、死亡率高的特点，对人类身体健康以及生命安全均造成了严重威胁，加大患者家庭与社会的经济负担[5]。截至目前，肝癌患者可能获得治愈的唯一手段为早期外科手术，但由于肝癌患者早期症状不明显且缺乏典型性，大部分患者发现明显症状到院就诊时往往已发展至癌症晚期，无法再采用手术治愈[6-7]。TACE 作为非手术治疗患者的首选治疗措施，具有确切疗效。据学者研究指出，肝癌细胞在生长增殖过程中其血供需求快速上升，对于血管新生速度要求较高。VEGF 家族是临床公认的作用效果最强的血管生成促进因子，VEGF 能够与VEGFR-2 结合促使VEGFR-2 末端出现自动磷酸化，逐渐移动至特定位变化成各类信号分子，诱导形成毛细血管官腔样结构，同时加速血管内皮细胞分裂增殖[8-10]。TACE 虽可阻碍肿瘤生长中已经存在的血液供应，但机体内已形成局部缺血缺氧环境，受VEGF 家族影响，新生血管增多，共同形成了肿瘤细胞的侧支循环，长期为肿瘤组织供血，这也就直接导致了TACE 无法完全清除肿瘤细胞[11]。MMP-9 是肿瘤转移的基础酶之一，在血管生成过程中同样具有重要作用。当肝癌组织中MMP-9、VEGF 检验均呈现为双阳性时，其微血管密度明显高于单阳性肝癌组织，即MMP-9、VEGF均可促进肿瘤血管生成[12-13]。考虑到TACE 术后残留癌细胞中VEGF 与MMP-9 均表现出高表达，故术后可配合抗血管生成药物，抑制新生血管形成，可在一定程度上提高TACE 疗效。阿帕替尼是由我国自主研制的抗血管生成药物，分子量为493.58 kDa，能够阻断VEGF、VEGFR-2 结合进程，轻度抑制酪氨酸激酶，在各大医院应用中期治疗效果均得到了证实[14-16]，治疗原理可概括如下：（1）通过对血管内皮细胞增殖形成抑制作用实现阻滞血管形成的目的；（2）增强免疫系统对肿瘤的攻击力，由于VEGF 会对树突状细胞分泌功能造成抑制，而阿帕替尼药物可阻断VEGF 作用，解除VEGF 与树突状细胞之间的关系[17]；（3）提高肿瘤细胞关于铂类药物敏感性，TACE 术后造成的缺血缺氧微环境可极大程度提高肿瘤组织对VEGF 及相关因子的表达能力，该阶段中肿瘤细胞生长减缓，对化疗药物敏感性较低。本文研究结果显示，观察组病情控制率为72.00%，对照组为32.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，两组相关实验室指标以及血压指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组VEGF、MMP-9 水平、血压水平均显著低于对照组（P＜0.05）。提示采用TACE 联合阿帕替尼治疗对于改善患者临床症状、降低血压、调整机体内环境均具有积极作用。可能原因分析：TACE 术可栓塞已存在的血管，但在新形成血管中效果不明显[18]；阿帕替尼可对新生血管形成抑制，但对已存在的血管无影响，联合以上两种方式能够促使其互相弥补各自不足，增强疗效，加强对于肝细胞肝癌的病情控制，显著降低血清中VEGF、MMP-9 表达水平，达到抑制肿瘤生长与转移的治疗目的[19-20]。在对不良反应进行分析时发现，两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。再次证明了联合疗法的可行性，不会为患者带来额外治疗痛苦，肝癌患者可取得更大获益。

综上所述，联合TACE 与阿帕替尼治疗肝细胞肝癌患者，效果良好，值得在临床上推广应用。