重复经颅磁刺激联合多奈哌齐对血管性认知功能障碍患者认知功能及日常生活能力的影响*

程熙 孙情 苏清岩 戴清月 陈星 陈晓枫 卢金华 高燕玲

血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指患者于脑血管病发生后的6 个月内，出现的符合认知功能障碍诊断标准的一种综合征[1-2]。随着人口老龄化和心、脑血管疾病患者的生存率提高，血管性认知功能障碍已成为全球范围内严重影响患者全面康复和预后的疾病之一[3-4]。脑卒中后的认知缺陷，即使是轻微的，也会对该类患者的日常生活自理能力，甚至选择高质量生活的能力造成消极的影响。当前，越来越多的基础科学研究及临床研究表明，重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 将成为脑梗死后各类综合征康复治疗的一种重要手段[5]。rTMS 是一种无创的、无痛的通过放置在头皮上的线圈产生脉冲磁场，激活所刺激的大脑区域从而产生神经回路，在此刺激期间可调节神经元的活动，进而改善症状[6]，rTMS 对人的认知功能以及行为可塑性方面具有积极的作用。基于上述背景，本研究采用rTMS 治疗脑梗死后存在认知功能的患者，并对患者进行蒙特利尔认知评价量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）和改良Barthel 指数的检测，观察该方法对血管性轻度认知障碍患者的认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年7 月-2019 年6 月在本院脑病康复科门诊及住院符合纳入标准的脑梗死患者60 例作为研究对象，按照随机数字表法分为试验组30 例和对照组30 例。（1）诊断标准。VCI 的诊断标准根据既往国际指南及我国VCI 诊断的共识而制定[7-10]，患者须同时满足以下6 点：①神经心理学测评证实存在认知功能损害；②影像学证实存在脑血管病；③脑血管病和认知功能损害之间存在相关性；④存在正常范围的日常生活能力；⑤未达痴呆的诊断标准；⑥除外其他导致认知功能损害的病因。（2）纳入标准：①影像学检查证实为脑梗死；②病程3～6 个月，病情稳定者；③年龄45～75 周岁；④18 分＜MoCA 得分≤24 分。（3）排除标准：①合并有焦虑-抑郁状态等精神障碍；②癫痫家族史或严重的心、肺功能衰竭、心律失常如心动过缓、房室传导阻滞者；③去骨瓣术后、心脏支架、起搏器及其他金属植入物者；④有严重视力、言语及听力障碍而不能配合检查及治疗者；⑤对多奈哌齐或有哌啶类衍生物过敏史者。（4）中止标准：①治疗过程中出现新发脑血管意外；②治疗过程中出现严重心、脑、肾等疾病；③治疗出现严重不良事件，不宜继续进行试验者，如癫痫、精神障碍等。患者或其家属对本研究知情同意并签署相关文件，本研究经本院医学伦理委员会批准通过。

1.2 方法 两组患者均予针对患者的基础疾病，分别行营养神经、改善循环、降压、控糖、调脂、抗血小板聚集等药物治疗，同时给予多奈哌齐[生产厂家：卫材（中国）药业有限公司，批准文号：国药准字H20070181，规格：5 mg/片）]，每晚一次，5 mg/次，连续服用28 d。治疗组在药物基础上予rTMS 治疗，治疗仪为MAGPRO 公司所生产的Rapid2 rTMS，治疗时，患者取舒适卧位，将“8”字蝶型线圈拍置于左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激频率为10 Hz，刺激强度为100%运动阈值[11]，刺激时间5 s，间隔时间25 s，每次连续治疗20 min，1 次/d，每周治疗5 d，共28 d，嘱治疗过程勿活动头部，治疗时由一名医师全程监控治疗过程中有无不良反应，疗程28 d。

1.3 评价标准 （1）最终以Barthel 指数得分变化作为疗效评价标准（共有10 个项目：大便、小便、修饰、用厕、吃饭、床椅转移、活动、穿衣、上楼梯、洗澡，总分100 分），采用尼莫地平法[计算公式=（治疗后MBI-治疗前MBI）/治疗前BMI×100%]。显效：20%≤疗效指数；好转：12%≤疗效指数＜20%；无效：-12%≤疗效指数＜12%；恶化：疗效指数＜-12%。总有效=显效+好转。（2）MoCA 量表：该量表评分由7个子项目构成，包括延迟回忆、定向力、视空间与执行能力、命名、记忆、注意、语言、抽象等项目，总分30 分，得分高低与整体认知功能成正比。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0 统计软件进行分析，计量资料符合正态分布使用（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 试验组男17 例，女13 例；平均年龄（63.86±7.76）岁；平均病程（4.56±0.12）个月；平均受教育年限（11.71±0.80）年；合并疾病：高血压18 例，糖尿病12 例。对照组男19 例，女11 例；平均年龄（63.63±7.28）岁；平均病程（4.61±0.15）个月；平均受教育年限（10.42±0.71）年；合并疾病：高血压17 例，糖尿病13 例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后MoCA 量表各项指标比较 两组治疗前MoCA 各子项得分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组MoCA 得分均较前改善（P＜0.05），且试验组改善情况较对照组明显（P＜0.05），试验组在延迟回忆、语言方面改善较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，治疗28 d 后，试验组在视空间与执行力、注意力、语言、抽象、定向力、延迟回忆6 个方面均较治疗前显著改善（P＜0.05），对照组在视空间与执行力、注意力、抽象、延迟回忆4 个分值较治疗前显著改善（P＜0.05），命名方面两组均未改善（P＞0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后改良Barthel 指数及临床疗效比较 治疗前，两组Barthel 指数得分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Barthel 指数得分与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），且试验组高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。同时，基于Barthel 指数得分变化的疗效统计表明，试验组较对照组改善明显，两组比较差异有统计学意义（2=6.908，P=0.032）。见表3。

表1 两组治疗前后MoCA量表得分情况比较[分，（±s）]

表1 两组治疗前后MoCA量表得分情况比较[分，（±s）]

表1 （续）

表2 两组治疗前后Barthel指数得分比较[分，（±s）]

表2 两组治疗前后Barthel指数得分比较[分，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

表3 两组临床疗效比较

3 讨论

VCI 是脑梗死常见的并发症之一，被定义为与脑卒中相关的认知障碍或者介于轻度认知功能障碍至血管性痴呆之间的亚临床阶段[12]。VCI 涉及注意力、记忆力、执行力等认知领域，无疑对患者的康复产生消极作用[13]。脑血管病是全球最为常见的致残及致死病因之一。卒中的发生，严重危害我国居民日常生活能力及降低生活质量，如何积极康复对全面推动我国脑卒中百万患者康复有着重要作用[14]。

目前针对脑梗死后合并VCI 患者的康复治疗主要有药物治疗及非药物治疗，非药物治疗主要有中医针灸、经颅磁刺激、计算机辅助康复训练等，药物治疗主要有胆碱酯酶抑制剂[多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galantamine） 等）]和非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受体拮抗剂[美金刚（memantine）]，上述药物均被认为可改善VCI 患者的认知功能和日常生活能力，是目前治疗VCI 的有效药物[15]。多奈哌齐，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表药之一，既往研究表明对VCI 乃至VaD 均有疗效[16-19]。经颅磁刺激，同时亦广泛地应用于卒中后认知障碍的治疗[20]。尽管如此，但经颅磁刺激的推广仍未普及，尤其对于卒中后需要漫长疗程治疗的患者，尚存在使用率较低的情况。因此，本研究通过结合经颅磁刺激及多奈哌齐用于改善VCI 患者，对研究对象的认知功能及日常生活能力进行评估，发现该方法能更好地改善脑梗死患者的认知功能，提高日常生活能力，增强康复疗效。

传统观念认为，大脑左右半球之间存在相互协同而制约的关系[5，21]。卒中的发生，打破了这种平衡，使得卒中发生后的大脑半球受到对侧更多的抑制信号。这些信号的变化，可能是阻碍卒中后大脑半球功能恢复的原因，rTMS 通过诱导中枢神经系统的可塑性变化，被认为对调节脑功能的平衡有着积极作用[5，22]。

本研究结果显示治疗后，两组患者MoCA 得分、Barthel 指数得分均较治疗前改善，表明多奈哌齐及多奈哌齐联合rTMS 对改善患者认知功能、日常生活自理能力均有帮助，组间比较，试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。既往研究证实选择DLPFC 作为rTMS 刺激区可以改善患者记忆力[23-24]，与本次研究治疗后试验组MoCA 子项延迟回忆明显优于对照组结果一致（P＜0.05）。此外，本次研究治疗后试验组MoCA 子项言语明显优于对照组，与既往证实TMS 刺激可改善语言功能结果一致[25-26]。本研究结果中，两组在命名方面均未见统计学意义的改善，考虑与治疗前基线较高相关，具体研究有待更长疗程的研究。研究结果显示，试验组患者Barthel 指数得分较对照组明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），表明患者在接受经颅磁刺激后，更能提高日常生活自理能力，与既往研究结果一致[27-31]。

本研究对脑梗死后存在认知功能障碍的患者给予经颅磁刺激结合多奈哌齐的治疗，与单纯接受多奈哌齐治疗的患者进行比较，发现试验组患者的MoCA 评分及Barthel 指数得分均较治疗前及较治疗后对照组有统计学意义的提高，且在MoCA子项中延迟回忆及语言功能方面的改善优于对照组（P＜0.05）。MoCA 得分及Barthel 指数得分明显升高，表明本研究的治疗方法能改善脑梗死患者的认知功能，同时能提高患者日常生活自理能力，达到康复治疗回归家庭生活乃至社会生活的目的。但试验组治疗后的MoCA 评分中视空间与执行力、注意力、抽象、定向力项与对照组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量、治疗疗程或观察周期相关，其机制还待进一步的大样本、多中心、长疗程、治疗周期及更为客观性的观察指标的研究明确。

综上所述，本研究发现rTMS 联合多奈哌齐治疗VCI 患者较单独rTMS 治疗更能改善脑梗死患者的认知功能障碍及提高日常生活自理能力，该疗法值得临床推广和应用。