贝伐珠单抗联合化疗对晚期结直肠癌的疗效及免疫功能的影响

袁高峰 从丽 胡俊霞 朱林

结直肠癌是临床中常见的一种消化道恶性肿瘤，据临床数据显示，该种疾病男性的发病率要高于女性。随着饮食习惯、结构的变化，结直肠癌的发病率越来越高[1]。疾病早期的症状并不是很明显，容易被忽视，随着时间的进展发展成为晚期结直肠癌。该类患者由于受到年龄、体质、病情等因素的限制，已经不满足手术治疗的条件，只能通过化疗的方式来控制病情[2]。单化疗的不良反应较多，整体效果差，随着研究的深入，临床中提出在化疗的同时应用贝伐珠单抗能够提高治疗的效果。贝伐珠单抗可以与VEGF 结合，阻断患者血管的新生[3]。本文为探讨贝伐珠单抗结合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月-2019 年12 月本院收治的晚期结直肠癌患者104 例为研究对象。（1）纳入标准：①确诊为晚期结直肠癌；②精神、意识无障碍能够配合完成研究。（2）排除标准：①哺乳期、妊娠期；②对实验药物过敏或不耐受；③合并患有严重的心、肝、肾等功能障碍。按照随机数字法分为对照组和研究组，每组各52 例。患者及家属知情并同意本次研究，同时经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）对照组应用化疗治疗，应用XELOX 化疗方案，方法如下：奥沙利铂（生产厂家：南京臣功制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20123183），130 mg/m2，第一天静脉输液；同时给予卡培他滨片（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20143044，规格：0.5 g）治疗，于早晚饭后口服，1 000 mg/m2，2 次/d，连续服用14 d，然后间隔一周，21 d 作为一个化疗周期。（2）研究组应用贝伐珠单抗结合化疗，化疗方案于对照组完全一样，同时给予患者贝伐珠单抗（进口标准）靶向治疗，静脉滴注，5 mg/（kg·d），滴注时间第一天维持在60～90 min，之后维持在30～45 min，持续用药21 d。每周期治疗前均保证患者条件能够满足下一周期的开始。

1.3 观察指标与评价标准 观察比较两组的近期疗效、治疗前后的IgA、IgG 及ALB 水平、不良反应发生情况及免疫功能指标。（1）对比两组患者在治疗3 周后的效果，完全缓解（CR）：治疗后肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：治疗后肿瘤体积缩小＞50%，而且没有新病灶出现；无变化（NC）：治疗后肿瘤体积缩小25%～50%，而且没有新病灶出现；进展（PD）：治疗后肿瘤体积增加25%或出现新病灶[4]。总有效=CR+PR。（2）在治疗前、治疗3 周后分别对比两组患者的体液免疫功能，空腹采集患者5 mL 静脉血，在常温条件下放置1 h，然后3 000 r/min 持续离心10 min，将血清分离。应用全自动生化仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）免疫比浊法检测免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）以及人血白蛋白（ALB）指标的含量[5]。（3）对比两组患者在治疗3 周过程中出现的不良反应，统计两组出现食欲不振、恶心、胃胀的例数[6]。（4）对比两组患者在治疗前后的细胞免疫功能改善情况，应用流式细胞仪，通过标记抗体检测患者的CD3+、CD4+、CD8+。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男33 例，女19 例；年龄39.5～74.5 岁，平均（51.1±6.3）岁；疾病类型：直肠癌32 例，结肠癌20 例；转移部位：肝转移14 例，肾上腺转移6 例，肺转移12 例，淋巴结转移7 例，盆腔转移9 例，骨转移4 例；研究组男37 例，女15 例；年龄40.0～74.0 岁，平均（50.5±6.0）岁；疾病类型：直肠癌33 例，结肠癌19 例；转移部位：肝转移12 例，肾上腺转移7 例，肺转移13 例，淋巴结转移5 例，盆腔转移9 例，骨转移6 例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 研究组的近期总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后ALB、IgG、IgA 水平比较 治疗前两组ALB、IgG、IgA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组ALB、IgG、IgA 水平与治疗前比较均有所下降（P＜0.05），但是研究组与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组近期疗效比较 例（%）

表2 两组治疗前后ALB、IgG、IgA水平比较[g/L，（±s）]

表2 两组治疗前后ALB、IgG、IgA水平比较[g/L，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应的发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较 例（%）

2.5 两组治疗前后免疫功能比较 研究组CD3+、CD4+及CD8+免疫功能指标改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能比较[%，（±s）]

表4 两组治疗前后免疫功能比较[%，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

3 讨论

结直肠癌在临床中又称为大肠癌，是发生在结肠或者直肠中的胃肠道癌症。随着人们饮食结构、习惯的不断变化，结直肠癌的发病率逐渐升高，且具有较高的病死率，严重威胁着患者的生命健康[8]。由于结直肠癌在发病早期的症状不明显，加上临床对该疾病早期技术的缺乏，导致许多患者在发现结直肠癌时已经错过最佳治疗时期，处于晚期癌症，严重影响着患者的预后[9]。晚期结直肠癌患者由于病情等原因已经不适应于手术治疗，因此临床中多采用化疗的方式来控制疾病的进展，但研究发现，单使用化疗其预后情况仍然较差，部分晚期结直肠癌患者在化疗后的生存期较短，甚至在化疗的过程中患者会发生耐药性，导致整体的治疗效果差，逐渐的不被临床患者所接受，因此对于如何改善晚期结直肠癌患者的预后已经成为临床所关注的重难点[10]。

近年来，随着对分子靶向药研究的不断深入，发现靶向药物在期结直肠癌患者的治疗中有着较高的应用价值。在晚期结直肠癌中，常使用的药物是贝伐珠单抗[11]。晚期癌症的治疗原则延缓疾病进展、提高生活质量，临床证实贝伐珠单抗具有以上优势，符合晚期癌症的治疗原则。分子靶向治疗的作用机制是针对肿瘤细胞的特性，阻断其向正常细胞的侵袭，从而抑制肿瘤的进一步生长，控制疾病的发展，增加患者的生存寿命[12]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF 与肿瘤形成新生血管有着很大的关系，贝伐珠单抗恰好可以作用于VEGF，将VEGF 作为靶点，与内源性VEGF 受体结合形成竞争性，对机体内皮细胞的有丝分裂作用产生阻碍，加快肿瘤血管的退化、阻止生成新生血管，从而可以阻断对肿瘤细胞血液、氧气以及营养物质的供应，从而抑制肿瘤的生长。而且有研究发现，贝伐珠单抗的加入会降低患者血管内皮的通透性，可以使化疗药物更好地进入到患者的肿瘤组织内，从而可以增加化疗对肿瘤作用治疗的效果[13]。通过本次研究发现，研究组有效率高于对照组（P＜0.05），表示在晚期结直肠癌的治疗中，应用贝伐珠单抗结合化疗治疗能够提高治疗的效果。临床试验证实，贝伐珠单抗联合化疗在一线、二线治疗中都可以提高治疗效果，在本次研究中，贝伐珠单抗结合化疗治疗后，癌症进展的例数明显要少于单使用化疗治疗，这与多项研究结果保持一致[14]。

化疗在肿瘤的治疗中有着重要的作用，但是其本身在治疗期间就会对人体的器官、系统造成一定的伤害，其中最常见的是骨髓抑制，该伤害能够降低血液中白细胞的数量，白细胞是评价机体免疫力的指标，同时化疗会影响免疫球蛋白的数量[15]。在本次研究中，无论是对患者单进行化疗治疗，还是化疗结合贝伐珠单抗治疗，患者的免疫蛋白球数量都有所下降，但是两组患者下降数量的差异并不是很明显，其研究结果显示：治疗后研究组ALB、IgG、IgA 水平均有所下降（P＜0.05），但是研究组与对照组相比无明显差异（P＞0.05），表示在晚期结直肠癌的治疗中，贝伐珠单抗的加入不会进一步加重对患者体液免疫功能造成的影响，为患者后期的恢复提供良好的基础。食欲不振、恶心、胃胀是化疗中常见的胃肠道不良反应，临床大量研究证实，贝伐珠单抗具有较高的安全性[16]。在本次研究中结果显示：研究组不良反应的发生率与对照组相比无明显差异（P＞0.05），表示在晚期结直肠癌的治疗中，贝伐珠单抗的加入并没有增加化疗过程对患者胃肠功能造成的影响，该实验结果与临床表示贝伐珠单抗具有较高的安全性结论保持一致[17]。

患者对化疗药物产生耐药性与肿瘤细胞生物学变化有着很大的联系，这一般是特异性的[18]。倘若贝伐珠单抗在治疗过程中发生耐药性，其会对机体肿瘤血管生成途径发生改变，因此，两者在治疗期间产生的耐药性不会以同种机制发生，这表示即使患者对化疗药物产生耐药性，而贝伐珠单抗的治疗效果仍然有效，因此其可以更好地改善患者预后[19]。研究指出，肿瘤的发生进展与患者自身的免疫功能有着很大的联系，患者在发生结直肠癌后，机体的免疫功能大多处在抑制的状态，机体对抗毒副、肿瘤的能力会大幅度的下降，其中T 淋巴细胞介导的免疫反应可以评价患者的机体免疫功能状态，通过本次研究笔者可以发现，研究组CD3+、CD4+以及CD8+等免疫功能指标改善均优于对照组（P＜0.05），表示在晚期结直肠癌的治疗中，应用贝伐珠单抗结合化疗治疗能够提高有效提高患者机体的免疫状态，分析其原因是因为贝伐珠单抗的加入延缓了患者病情的发展，而且降低了放化疗产生的毒副反应，增加了机体的耐受性，改善率患者的预后[20]。但是本次研究仍存在着许多的不足之处，在后期的研究中应当加大对观察指标、实验样本等方面的研究，使其结果更加详细准确。

综上所述，晚期结直肠癌患者的治疗过程当中，贝伐珠单抗结合化疗治疗取得了满意的效果，能够有效改善患者治疗过程中的免疫功能，不增加不良反应，具有较高的用药安全性，临床上应当进一步推广应用。