肺癌后发生多发性骨髓瘤伴髓外胸骨浸润1例并文献复习

周博，赖丽，陈智慧，沈青，杨林，李高

(雅安市名山区人民医院肿瘤科，四川 雅安 625100)

1 病例报告

患者男性，71 岁，主因“肺癌术后11年，发现胸部肿物1月”入院。既往有肺鳞癌病史，于2007年9月在我院全麻下行“左肺上叶切除术+系统淋巴结清扫术”，术中病理：左肺上叶切除标本；(1)肺癌，鳞癌II级，支气管切端及胸膜未见癌组织累及；(2)另送“残端”：未见癌组织累及；(3)另送“支气管旁淋巴结”：淋巴结反应性增生2/2；4、另送“肺动脉旁淋巴结”：淋巴结反应性增生1/1。术后应用TP方案(紫杉醇240mg d1、卡铂30mg d1)化疗4周期，化疗期间患者出现骨髓抑制，予以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞治疗。此次入院前1月，在患者胸骨处发现一新发肿物，大小约为3cm×4cm，表面无渗液破溃等，无明显触痛，活动度差。入院查体：患者神志清楚，精神差，贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大及压痛，眼睑浮肿，胸骨处可触及一肿物，大小约为3*4*4cm，表面无渗液破溃等，无触痛，活动度差。腹部膨隆，上腹部压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛(-)，双侧肾区叩击痛(-)。肠鸣音正常，双下肢无水肿。血常规：白细胞2.7×109/L↓、中性粒细胞比率38.8%↓、淋巴细胞比率50.9%↑、红细胞3.48×1012/L↓、血红蛋白110.0g/L↓、血小板计数76×109/L↓；C反应蛋白(免疫比浊法)：13.40mg/L↑；尿素10.2mmol/L↑、尿酸610umol/L↑、肌酐74.7umol/L；钾4.50mmol/L、钠142.9mmol/L、氯109.8mmol/L、 钙2.25mmol/L；肝功能：白蛋白27.4g/L↓、球蛋白55.0g/L↑；肿瘤全套(男)：未见明显异常；胸部CT：(1)结合病史，左肺占位术后改变，左肺体积缩小；(2)胸骨柄占位性病变并骨质破坏，较前新发病灶；(3)双肺肺气肿，多发肺气囊影，同前；(4)双肺散在条索影、钙化灶同前；(5)主动脉及左冠动脉管壁钙化；(6)双肺门及纵膈多发钙化淋巴结。ECT：胸骨柄放射性异常浓聚及缺损，多考虑骨转移瘤。免疫固定电泳：免疫球蛋白A(LgA)阳性、轻链K(kappa)阳性；IgA6.34g/L↑、轻链K(kappa)124.00mg/L↑。 凝血酶原时间16.5sec↑、活动度64%↓、活化部分凝血活酶46.8sec↑、纤维蛋白原1.90g/L↓、凝血酶时间19.1sec；尿本周氏蛋白定性阳性；尿常规：尿蛋白+-、隐血1+；红细胞沉降率 112mm/h↑；染色体核型：46，XY，del(7)[12]；骨髓细胞形态学： (1)骨髓增生活跃，M：E=1.9：1；(2)浆细胞异常增生，占有核细胞的22.5%，其中原、幼浆细胞占6.0%，易见双核多核浆细胞； (3)粒系增生，占有核细胞的47.5%，细胞形态大致正常；(4)红系增生，占25.0%，成熟红细胞部分呈缗钱状排列；(5)淋巴、单核细胞形态如常；(6)巨核细胞易见，血小板散在可见；(7)未见寄生虫；外周血象：成熟红细胞部分呈缗钱状排列，血小板散在可见。胸骨肿物活检提示浆细胞瘤。鉴于上述检查结果，患者明确诊断为1.多发性骨髓瘤伴髓外浸润 2.肺恶性肿瘤个人史 3.肺癌术后。转入上级医院进一步治疗。

2 讨论

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性克隆性增殖的血液肿瘤，约占血液科恶性肿瘤10%以上。骨髓中异常浆细胞恶性增殖，导致造血功能不全及溶骨性骨病，增殖的浆细胞过度分泌单克隆免疫球蛋白，引起相关肾脏、心脏等多系统损伤。由于多系统受累、诊疗手段有限，早其多发性骨髓瘤患者的预后较差。近年来，随着新型治疗药物(如免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂)的陆续问世及自体造血干细胞移植的开展，多发性骨髓瘤患者预后得到明显改善，患者生存期明显延长。但目前多发性骨髓瘤仍是一种不能治愈的疾病[1]。

近年来，恶性肿瘤发病率逐年上升，陈万青等研究[2]表明截止2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例(男性211.4万例，女性 169.0万例)，肿瘤发病率为278.07/10万，其中肺癌位居全国恶性肿瘤发病首位，每年发病约78.1万。随着诊疗水平的不断提高，肺癌患者的生存期大大延长，但是相应的其远期的并发第二肿瘤也逐渐增多，同时也逐渐引起了医务工作者的关注。一项来自的美国的研究[3]纳入了12246名非小细胞肺癌患者，肺腺癌5280人，肺鳞癌6966人。在腺癌中出现第二种原发性恶性肿瘤的患者约占11.8%和鳞癌患者约占11.6%。其中肺腺癌患者中仅有52名患者发生了血液系统恶性肿瘤，约占约0.42%。首发肿瘤到第二肿瘤诊断的潜伏期约为34月。另外一项来自台湾研究[4]纳入了18372名肺癌患者，其中有590名(约3.2%)患者发生了第二肿瘤，其中第二肿瘤为血液肿瘤的患者仅为27名(约0.15%)。关于肺癌后发生第二恶性肿瘤以实体肿瘤多见，血液系统恶性肿瘤相对罕见，其中发生多发性骨髓瘤并伴髓外胸骨浸润的病例罕见。

目前认为第二肿瘤中常发生于放、化疗相关，尤以烷化剂为著。卡铂属烷化剂，众说周知烷化剂通过与DNA双螺旋结合，导致染色体发生畸变，进而产生异常的克隆形成，细胞增殖失控和分化受阻，进而发生肿瘤。且致癌效应与剂量明显相关[5]。有研究报道烷化剂引起的白血病多表现为5号和7号染色体部分或全部缺失[6]。同样有研究认为紫杉醇同样具有潜在致癌性，尤其是诱发白血病，潜伏期长，侵袭性强，目前尚未得到公认[5]。目前尚无对大数据去证实化疗是否会有引起多发性骨髓瘤，仍需进一步研究。对于本例患者在肺癌术后，予以四周期的TP方案化疗，10年后发生了多发性骨髓瘤，且出现7号染色体缺失，基于卡铂和紫杉醇的化疗可能是发病重要诱因。

研究[7,8]显示，我国晚期肺癌患者约有30%～40%发生骨转移，国外研究报道已接近50%。多发性骨髓瘤超过80%的患者存在骨质破坏[9]。因此在肺癌骨转移和多发性骨髓瘤均易发生骨质破坏，容易导致临床医生误诊，需要认真鉴别。多发骨髓瘤主要表现为恶性浆细胞在骨髓内增殖，并且增加破骨细胞功能并抑制成骨细胞功能，导致骨质破坏及骨质疏松。在CT上多表现为边界清晰的虫噬样、穿凿样或膨胀性骨质破坏，病灶一般局限在骨轮廓内呈膨胀性扩张，在骨皮质较薄部位也可突破皮质致局部出现缺损，但界限尚清晰，少数骨破坏伴病理性骨折的病灶周围可伴有软组织肿物形成。由于肿瘤的弥漫性分布，有时候多个病灶聚集在一起形成蜂窝样改变。由于骨髓瘤周边成骨活动受抑制，破骨细胞活动增强，骨病灶多呈溶骨性病变，单纯的成骨性病灶罕见，但部分溶骨性病灶的周围亦可见反应性成骨[10]。骨转移瘤为恶性肿瘤细胞经血流到达骨髓内浸润性生长，可突破骨皮质，侵及周围组织。肿瘤细胞代谢产物可直接或间接引起骨质溶解破坏，而骨质破坏后的溶解产物进而反馈刺激骨母细胞增殖。局部骨组织明显破坏，同时有邻近骨质反应性增生。故其骨皮质膨胀较轻，软组织肿物浸润周围结构，其内有致密骨。侵犯胸部骨骼时，多发性骨髓瘤浸润锁骨、肩胛骨、胸骨和肱骨上端受侵发生率明显高于骨转移瘤[11]。骨转移瘤其影像大多表现为不规则骨质破坏，部分骨质破坏病灶周围可伴有软组织肿物形成，溶骨性、成骨及混合性骨质破坏均可见[10]。本例患者胸骨占位表现为软组织肿物伴膨胀性溶骨性骨质破坏，尚规则，且软组织肿物内未见致密骨。似乎支持多发性骨髓瘤骨质破坏影像表现。但患者CT及ECT检查除胸骨外其他骨骼无病变，不符合多发性骨髓瘤特点。故仍需考虑骨转移瘤可能。另一方面侵犯胸部骨骼转移瘤多来自肺癌[10]，当时考虑到患者有肺癌病史，亦不能排除肺癌复发骨转移或同时合并两者可能。因此予以胸骨肿物予以活检，病理检查提示浆细胞瘤。随后完善了血清免疫固定电泳、骨髓穿刺等检查，最终明确诊断多发性骨髓瘤伴髓外胸骨浸润。

对于肺癌治疗后发生的多发性骨髓瘤病例，由于较罕见，尚无发病率的研究，同时也无治疗指南。有学者[12]人收集了国内外的23例恶性肿瘤治疗后发生的多发性骨髓瘤患者资料，并报道了一例膀胱癌化疗后发生多发性骨髓瘤的病例。这些病例报道中，患者预后都较差，中位生存期均低于新生的多发性骨髓瘤患者。但是该例膀胱癌患者在使用硼替佐米治疗后，膀胱癌和多发性骨髓瘤都达到了良好的效果，但是20个月后停用硼替佐米后，膀胱癌和多发性骨髓瘤都复发了。因此该学者认为硼替佐米可能会成为将来实体瘤治疗后发生多发性骨髓瘤患者的基础治疗方案。硼替佐米是首个被FDA批准用于临床的蛋白酶体抑制剂，其通过特异性地抑制细胞上26S上糜蛋白酶活性，干扰细胞信号通路转导，最终诱导多发性肿瘤细胞凋亡。近年来硼替佐米为主的化疗方案因其良好的疗效现被作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。本例患者经过1周期的PD方案化疗，胸骨肿物较前缩小，骨髓细胞形态学已到达缓解，病情稳定，目前尚在治疗中。

目前对于肺癌的患者，目前化疗等仍是重要治疗手段，虽然其有增加第二肿瘤的风险性，但不可否认这些治疗手段增加了患者的生存率，因此对于临床医生，则需要从中权衡利弊，在充分考虑第二肿瘤的风险时，争取用最少的剂量为患者换来最长的生存期，真做到精准治疗，个体化治疗。而在治疗后，需警惕第二肿瘤的发生，尤其是发病年轻的患者。定期随访是必不可少的，对于恶性肿瘤治疗后随访中出现骨痛、出血、乏力、血细胞减少、蛋白尿、肾功能异常警惕肿瘤复查同时也要警惕有无继发多发性骨髓瘤的可能。争取早发现、早诊断、早治疗。本例患者入院时血常规提示血细胞不同程度减少，球蛋白也增高，就因该考虑到此病，但当时未引起重视，未及时行骨髓相关检查及免疫固定电泳等检查明确诊断。因此作为临床医生要有整体意识，不要只专注于专科相关症状和体征，忽视病人其他症状、体征。每一项检查都要重视，尤其是血常规，分析其异常原因，避免误诊、漏诊。